人工智慧加助藥物發現：大型藥廠爭相競逐的新賽道

人工智慧有望迅速加速新分子的發現，治療多種疾病。 Hoffmann-La Roche

包括瑞士羅氏(Roche)和諾華(Novartis)在內的製藥巨頭，正將大筆資金投入人工智慧以研發新藥，用於治療各類疾病。然而，要讓人工智慧發現的藥物造福患者，依然任重道遠。

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馬蒂亞斯·施泰格(Matthias Steger)發現了治療視網膜色素變性(一種罕見的退化性眼病)的候選藥物EA-2353，但整個發現過程「科技含量很低」：只用了一個筆記本和一支鉛筆。

身為訓練有素的藥物化學家，施泰格近十年來一直記錄那些對幹細胞-前體細胞(可在受損組織中再生的細胞)有影響的化學結構。要從這些化學結構中找到潛在的候選藥物，他需要找出其中的規律，這個過程要花費多年時間和大量資金在實驗室進行測試，結果往往充滿不確定性。在自主創業之前，施泰格曾在羅氏公司從事了10年藥物研發等工作。

施泰格對瑞士資訊swissinfo.ch表示：「發現一個新分子，猶如大海撈針。即便對於一名訓練有素的化學家，也免不了要憑藉直覺去嘗試。」通常來說，一個新藥從研發到上市，平均需要十年時間和約25億美元的投入。

為了加速這個過程，他將化學結構發送給了吉斯伯特·施耐德(Gisbert Schneider)，施耐德是他在羅氏公司的前同事，目前在瑞士蘇黎世聯邦理工學院(ETH Zurich)教授電腦輔助藥物設計。施耐德利用自己開發的人工智慧模型，根據這些化學結構中的規律，識別出具有所需生物活性的分子。施泰格和他的團隊對這些分子進行了幾年的測試和合成，最終研發出兩種候選藥物，其中一種是EA-2353，現已進入早期臨床試驗階段。

施泰格表示：「如果沒有人工智慧，我們或許很難找到這個候選藥物。」他和施耐德於2016年成立了新創公司Endogena，該公司在蘇黎世和舊金山設有辦事處，致力於進一步開發這兩種候選藥物。「演算法能洞察人眼發現不了的規律。」

人工智慧在候選新藥的發現中展現出巨大潛力，其時間和成本僅為傳統方法的一小部分，這推動了人工智慧投資熱潮。波士頓顧問公司去年發佈的一份研究報告顯示，過去十年間，投資者已向大約200家「AI優先」生物技術公司和新創公司投入了180多億美元，這些公司和新創公司將人工智慧作為藥物發現工作流程的核心。

這些新創公司和科技公司一直走在科技的最前線，但隨著人工智慧發現的藥物進入人體試驗階段，包括瑞士巨頭羅氏和諾華在內的更多大型藥企正在爭先恐後地搶佔先機。

去年，羅氏宣布與美國晶片製造商輝達(Nvidia)進行多年期研究合作，以加速藥物發現，這是羅氏自2019年以來簽署的至少八項人工智慧合作協議之一。今年1月，瑞士製藥公司諾華向GoogleDeepMind的子公司Isomorphic Labs支付了3’750萬美元的預付款，如果它在開發三種候選新藥方面達到某些里程碑，還將獲得12億美元的付款。在過去十年中，製藥公司與人工智慧藥物發現新創公司達成了100多項交易，這些只是其中的一小部分。

搭上發展快車

幾十年來，大型製藥實驗室一直在使用電腦輔助藥物開發，但直到現在，還有人對過度依賴人工智慧持保留態度。

施耐德說：「多年前我們嘗試過使用人工神經網路，但在21世紀前十年，製藥公司普遍覺得人工智慧並未帶來預期的效果。這些早期網路或人工智慧缺乏必要的精細度，同時也缺少足夠的數據和強大的計算機來執行海量計算。

如今，這種觀念已經發生了轉變。「現在，人們更願意接受人工智慧演算法提出的建議，沒有一家製藥公司甘於落在後面。」

人工智慧的定義：

人工智慧指的是一系列高階計算和建模技術，這些技術通常從大量複雜的資料來源中進行分析和學習，並能以超出人類能力的資料處理規模和速度產生分析結果，或執行通常需要人類智能水準才能完成的任務。深度學習利用人工神經網路從數據中提取知識，是藥物發現中常用的人工智慧技術。

資料來源：波士頓顧問公司

這一轉變的背後是近年來深度學習、生成式人工智慧工具(如ChatGPT)、算力以及遺傳學和分子生物學知識的快速發展。

最新一代的人工智慧模型可以從大量不同的數據集甚至圖像中分析和發現規律，這對藥物發現極為有用，因為科學家需要面對數萬億個細胞和每個人體內約2萬個基因。

2020年，Google的人工智慧研究子公司DeepMind推出了AlphaFold，這是一種可以預測人類蛋白質、RNA和DNA三維結構的人工智慧演算法。AlphaFold在確定SARS-CoV-2的蛋白質結構方面發揮了重要作用，幫助科學家以創紀錄的速度研發出新冠疫苗。

AlphaFold不僅推動了大量新藥靶點的研究，也證實了人工智慧在造就科學突破方面的潛力。目前，市面上有許多專有且開源的人工智慧軟體工具，被製藥公司用來搜尋醫學期刊的相關數據、篩選分子庫中有潛力的候選藥物，以及確定疾病標靶。一些研究顯示，人工智慧可以將藥物發現的時間和成本減少25%到50%。

「人工智慧，包括機器學習和大型語言模型，並不是全新的技術，但在過去兩年中，其應用和規模增長都大大加速。」位於巴塞爾的羅氏公司研發部​​門計算科學產品負責人埃利夫·奧茲基里姆利(Elif Ozkirimli)說。

根據最近的投資者交流活動演示文稿，羅氏每年投入約30億美元，用於徹底改造公司的數位基礎設施，並使人工智慧深度融入其研發流程。幾年前，羅氏從麻省理工學院和劍橋大學聘請了頂尖的計算生物學家，在其位於舊金山的子公司基因泰克(Genentech)的計算科學部門成立了一支約400人的團隊。此外，還有數百名這類專業人員在巴塞爾和其他地點工作。

2021年，羅氏收購了紐約一家三人新創公司Prescient Design，創建了一套演算法。這套演算法利用公開數據以及羅氏從實驗和臨床試驗中獲得的專有數據進行訓練。這套演算法已被用於為老藥尋找新的適應症，並優選管線中成功幾率最高的候選藥物。

從搜尋到創造

除了提高藥物發現的效率，人工智慧還有可能辨識甚至創造化學家未曾想像過的分子。有些演算法，如施耐德用於Endogena的演算法，甚至可以從零開始創造出新的分子。

施耐德向瑞士資訊表示：「我們不再需要一個接一個地篩選分子來尋找藥物，生成式人工智慧正在徹底改變藥物發現的過程。它使我們能夠設計出具有特定屬性的分子，而不是四處尋找。」

药物研发上市流程和所需时间 Kai Reusser / SWI swissinfo.ch

一些新創公司已經開始了相關探索。總部位於香港的新創公司英矽智能(Insilico)利用人工智慧模型識別出肺纖維化(一種嚴重的肺部疾病)的藥物靶點，並創造了類似藥物的分子結構。該候選藥物的發現歷時18個月，耗資300萬美元，遠低於傳統方法，目前正處於第二期臨床試驗階段。2022年，英矽智慧與法國製藥巨頭賽諾菲簽署了一項價值高達12億美元的協議，致力於識別疾病標靶並推進候選藥物的發現。

基因泰克公司的化學家和計算科學家開發了一種名為GNEProp的深度學習框架，用於識別針對「超級細菌」(對抗生素產生抗藥性的細菌)的小分子抗生素。有些由此演算法產生的分子，其結構與訓練模型時所使用的分子截然不同。

這家公司正在將一些分子推進到臨床前階段，同時利用實驗室研究結果重新訓練人工智慧模型，以便模型在未來做出更準確的預測。

奧茲基里姆利說：「藥物發現需要不斷試錯。有了人工智慧，我們嘗試將部分試錯過程納入機器學習模型，使其能夠做出更好的預測。」

馬拉松而非短跑衝刺

儘管投資龐大，對新藥發現的熱情高漲，製藥公司在宣揚人工智慧的成就方面仍持謹慎態度。羅氏和諾華並未公開任何正處在臨床試驗階段由人工智慧發現的藥物名稱。電腦螢幕上的成功，甚至實驗室裡的成功，並不總是能預示藥物最終會在患者身上取得成功。

藥物研發的失敗率極高：傳統方法發現的藥物中有90%會在臨床試驗階段失敗。在這一階段，藥物的安全性和有效性將在人體中進行測試。現在斷言人工智慧發現的藥物是否會有更好的表現還為時過早，同樣，哪些人工智慧演算法能做出最準確的預測也尚未可知。

蘇黎世聯邦理工學院的施耐德向瑞士資訊指出：「關於人體生物學、疾病的演變以及為什麼有些患者對藥物的反應比其他人更好，我們還有很多不了解的地方。現在有一種過度誇大人工智慧工具潛在益處的傾向，因為我們在研究人體生物學時忽略了其中不可預測的混沌因素。」

根據今年4月發表的一項研究，在過去十年裡，由使用人工智慧進行藥物發現的公司開發的藥物中，至少有75種候選藥物進入了臨床試驗階段。在通過一期臨床試驗的候選藥物中，約有80%-90%獲得了成功。這一比例高於50%-60%的行業平均水準。

然而，一些專家對研究方法提出了質疑，認為人工智慧在這些藥物設計中的應用程度差異很大，因此很難黑白分明地說人工智慧是否成功。此外，二期臨床試驗往往是藥物能否上市的更大決定因素，在這個階段會有更大的病患群體進行用藥試驗。

有些候選藥物已經遭遇挫折。去年10月，一家名為Exscientia的新創公司宣布，將終止其基於人工智慧的癌症候選藥物EXS-21546的早期臨床試驗。幾個月前，總部位於倫敦的BenevolentAI公司的另一種人工智慧設計藥物在早期試驗的療效低於預期。

「大多數藥物的失敗並不是因為分子出了問題。很多時候，分子確實按預期作用，」西格說，「真正的問題在於，分子生物學機制與患者自身病理之間的聯繫，並沒有按照假設那樣發展。」

(編按：Virginie Mangin/ds，編自英文：瑞士資訊中文部/gj，繁體校對：方常均)