阿茲海默症新藥：藥品監管機構在希望與炒作間的權衡

根據瑞士阿茲海默症組織的數據，目前瑞士約有15.69萬人患有阿茲海默症或其他形式的癡呆症，預計到2050年，這一數字將增加至31.54萬人。 Mtv / Courtesy Everett Collection

瑞士藥品監督管理局(Swissmedic)預計將在年底前決定，是否批准20年來首個針對阿茲海默症(俗稱老年癡呆症)的新藥。這項決定並不容易。

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阿茲海默症已經把科學研究人員難倒了幾十年。各製藥公司已投入數十億美元來研究這種緩慢摧毀記憶和思考能力的疾病，但在過去至少20年裡一直沒有新藥面世。

2023年7月情況發生了變化，當時美國食品藥物管理局(FDA)批准了用於阿茲海默症早期治療的藥物左卡尼單抗(Lecanemab)，商品名為Leqembi。此後日本、中國和韓國的監管機構也先後批准了這種藥物，它是第一個同時治療記憶喪失症狀和該疾病潛在病因的藥物。

「去年對阿茲海默症的研究來說是一個重大進步，」生物科技公司AC Immune創始人兼首席執行官安德里婭·費費爾(Andrea Pfeifer)表示，這家企業總部位於洛桑，已在阿茲海默症治療方面努力了20多年。 “市場上已經很久沒有新藥出現，以至於人們開始懷疑是否還有可能治療這種疾病。”

然而這種興奮感未能在歐洲持續太久。 2024年7月，歐洲藥品管理局(EMA)審查委員會建議拒批該藥。他們認為風險大於利益，並提到諸如大腦腫脹和出血等安全問題。

一個月後，英國藥品監管機構批准了左卡尼單抗，但負責評估藥物成本效益的英國國家衛生與保健研究所(NICE)並未建議該藥獲得醫保報銷。該機構認為，左卡尼單抗在美國的定價為每年2.65萬美元(約合人民幣18.6萬元)，與其療效相比過高了。

瑞士藥監局預計在2024年底做出的這個決定，讓瑞士的阿茲海默症患者翹首以盼。然而面對眾多相互矛盾的意見，做出這個決定遠沒有那麼簡單。阿茲海默症是一種尚未完全被了解的致命疾病，數十年來藥物研究也未有突破，對於治療這種疾病的藥物，監管機構必須權衡它的療效與風險。

這個決定不僅會影響成千上萬有阿茲海默症風險或已經生病的瑞士人，還將向製藥公司傳遞一個訊號，讓他們知道應在新的療法上投入多少資金。

關於阿茲海默症

阿茲海默症是全球癡呆症的主要病因。癡呆症是一個涵蓋多種症狀的廣泛術語，這些症狀影響認知能力，而阿茲海默症是一種特定類型的癡呆症，其特徵是逐漸的記憶喪失和認知衰退。

全球逾5500萬人患有癡呆症，其中患有阿茲海默症的人多達70%。根據瑞士阿茲海默症組織的數據，目前瑞士約有15.69萬人患有阿茲海默症或其他形式的癡呆症，預計到2050年，這一數字將增加至31.54萬人。

疾病緩慢地破壞記憶和思考能力，最終執行簡單任務的能力也會喪失。世界衛生組織(WHO)估計，全球每年為此花費約1.3兆美元的醫療費用。

許多未知因素

對左卡尼單抗的不同看法顯示攻克此病可謂困難重重。至今既沒有確鑿證據證明該疾病的確切成因，目前也沒有獲批的血液測試，來檢測一個人是否患有阿茲海默症及其進展。

迄今為止的藥物只能緩解記憶喪失等症狀，但到這一階段才發現該疾病為時已晚，因為記憶喪失是不可逆的。

「你需要儘早治療該疾病，也就是說要在大腦受損之前，」費費爾表示。要做到這一點，“我們需要在症狀開始前的15至20年，就查明一個人是否有患阿茲海默症的風險。”

這促使製藥公司把焦點集中在阿茲海默症患者大腦中的變化。腦部掃描顯示異常水平的β澱粉樣蛋白，這種蛋白在大腦中累積形成斑塊，幹擾細胞功能。而左卡尼單抗就屬於一類新的藥物，專門針對這些斑塊。

但僅僅測量大腦中的斑塊數量，還不足以判斷藥物是否能延緩記憶喪失。有些人即使有斑塊，也不會發展成癡呆症。有些藥物雖減少了斑塊數量，卻並未對記憶喪失或認知產生任何影響。

由美國企業Biogen和日本企業Eisai銷售的左卡尼單抗，是第一個不僅減少了大腦中的斑塊，還減緩了症狀惡化的藥物。在1’700多名早期阿茲海默症患者的主要試驗中，該藥在18個月內相比安慰劑使認知能力下降的速度減緩了27%。

雖然科學研究人員將此視為該疾病的里程碑時刻，但這對患者意味著什麼，監管機構則很難理解。根據一些專家的看法，這可能只會令癡呆症延緩約五個月。某些專家稱，這些有限的效果甚至可能讓患者或醫生察覺不到。

「在疾病早期，該藥的活性成分減少了大腦中有害蛋白質的沉積，從而延緩了疾病的惡化，」 瑞士阿茲海默症協會發言人雅克琳·威特斯坦(Jacqueline Wettstein)在電郵中寫道，“可是左卡尼單抗既不能治愈，也不能阻止阿茲海默症。”

這項療效也必須同腦腫脹、微出血等副作用來權衡，這些副作用可能導致輕微頭痛，而在試驗期間某些病例中甚至導致了死亡。

美國藥監局在核准左卡尼單抗時曾表示，該藥物很安全，並顯示出具臨床意義的療效。但歐洲藥品管理局得出了不同的結論，認為「左卡尼單抗的療效不足以抵消其相關風險」。

即使在監管機構批准該藥的情況下，一些醫療保險公司(如英國)也拒絕支付藥物費用，理由是價格過高，效益太少。該藥在美國的定價為每年2.65萬美元，但這並不包括每兩週一次的注射和追蹤費用。

有回報性的突破

神經科學家安東內拉‧桑圖喬內‧查達(Antonella Santuccione Chadha)曾參與阿茲海默症藥物研發，她現在領導總部位於蘇黎世的女性大腦基金會(Women’s Brain Foundation)。她指出，必須把風險與效益的權衡置於阿茲海默症研究的廣泛背景下考慮。

查達解釋說：“我明白這些藥物的風險相對其收益而言比較高。但就這種沒有治癒方法的毀滅性疾病而言，這可能是我們為推動其研究進展必須付出的代價。”

根據美國健康研究企業IQVIA公司透露，在過去十年裡，有200多個研究項目要么被放棄，要么在後期臨床試驗中失敗，即藥物在大量人群中進行測試時失敗。

IQVIA公司估計，開發一種阿茲海默症藥物的總成本約為56億美元(約合人民幣393億元)，而癌症藥物開發則為7.94億美元(約合人民幣56億元)。

費費爾稱，美國對左卡尼單抗的批准向她這樣的公司傳遞了一個訊號，即這項投資是值得的。預計該藥2024年將在全球創收3.61億美元(約合人民幣25億元)。

費費爾說：「這些新藥可能並不完美，但它們為許多患者減緩了認知衰退。假如至少有些許療效的藥物不被批准，那麼誰還會投資阿茲海默症研究，開發下一代藥物呢？

在左卡尼單抗獲批一年後，美國藥監局批准了另一種藥物-多奈單抗(donanemab)，商品名為Kisunla，由美國公司Eli Lilly銷售。英國、歐洲和澳洲的監管機構仍在評估這個藥物。

約160項臨床試驗已在美國平台clinicaltrials.gov註冊，正在評估127種阿茲海默症相關藥物。目前研究正著眼於血液診斷測試，以及應對發炎和疾病背後除β澱粉樣蛋白以外其他蛋白質的新藥物。

洛桑生物科技公司AC Immune已在診斷測試和免疫療法方面努力了20年，這些療法利用免疫細胞來清除大腦中的斑塊。該公司目前正對五種藥物進行臨床試驗，同時也正在研究疾病的新潛在病因。

「每項研究都增進了我們對這種疾病的理解。基於這些成功，下一代藥物將更快面世，提供更大療效和更高的安全性，」費費爾表示。

2024年5月，日本武田製藥公司與AC Immune達成了一項價值1億美元的交易，如果後者研發成功，那麼未來可能再追加數十億美元。根據交易協議，武田公司擁有獨家選擇權，可獲得AC Immune正在臨床試驗中的一種免疫療法的全球許可權。

是時候批准療法

瑞士藥監局會對左卡尼單抗做出何種決定，目前還不清楚。 2023年5月，Eisai公司就已向瑞士藥監局提交了該藥的授權申請。在回覆瑞士資訊swissinfo.ch的徵詢時，該局發言人表示無法透露待定決策的細節。監管機構需要一年以上做決定，這種情況並不少見。

由於瑞士不是歐盟成員國，瑞士藥監局獨立於歐洲藥品管理局自主做決定。他們會與專家合作，確保這個產品「符合對療效、品質和安全性的要求」。

去年瑞士藥監局批准了約84%(41種)的新藥申請。美國藥監局去年核准的比例也是一樣-84%(55種新藥)。

即便左卡尼單抗療效有限，瑞士的阿茲海默症患者仍希望能獲得一個肯定的決定。此刻瑞士患者只能自費進口該藥。

威特斯坦指出，經過多年研究，我們終於有了一種至少能在早期延緩疾病惡化的藥物。左卡尼單抗無法阻止阿茲海默症。 “但若在患病初期使用，就能為患者爭取到更多的時間。”

(編者：Virginie Mangin/ds，編譯自英文：小雷/gj)