藥物研發迎來生理性別與社會性別的顛覆性變革

包括美國、加拿大和整個歐洲在內的其他國家正在發生的轉變，即全面審視和徹底顛覆傳統上以男性為主導的醫學研究方法，並在研發藥物時將女性納入考量範圍。 SWI swissinfo.ch / Helen James

藥物對女性帶來的影響或許和作用於男性體內的藥效反應截然不同，然而在藥物研發過程中，人們往往很少考慮到生理性別和社會性別因素。現今，包括瑞士在內的國家正掀起一場變革風暴，致力於改變現狀。

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2023年7月，以」Leqembi「為商品名稱獲準上市銷售的崙卡奈單抗(lecanemab)，成為20年來首款獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)完全批准用於治療阿茲海默症的藥物。這種藥物由美國渤健生物技術公司(Biogen)公司和日本衛材製藥公司(Eisai)共同開發，透過減少人腦中所形成的對阿茲海默症起關鍵作用、被稱為「澱粉樣β蛋白」的蛋白質團塊來發揮作用。這種澱粉樣β蛋白質團塊因具有神經性毒性，而被視為影響全球約5,500萬人患有上記憶喪失性疾病的典型罪魁禍首。

在審批該藥物的過程中發揮了關鍵性作用的一項研究顯示，與僅服用安慰劑的對照組患者相比，使用侖卡奈單抗治療18個月時，服用了該藥物的臨床實驗組阿茲海默症患者的認知能力整體衰退幅度減緩了27%。

然而，研究報告的補充附錄則講述了一個更錯綜複雜的故事。它揭示了研究中1700 名患者之間微妙的性別差異，其中約51.7%的受試者為女性。附錄的數據顯示，該藥物僅讓受試女性患者的認知能力衰退速度減緩了12%，而在它的作用下，男性患者認知能力衰退的減緩幅度竟高達43%。

衛材製藥公司的一位新聞發言人向瑞士資訊SWI swissinfo.ch坦言，很難解釋究竟是何種原因造成了這種差異。因為這項研究並非為了確定該藥物會對女性和男性的效果有哪些差異而設計的。如果以此為研究目的，就勢必需要更多地考慮到樣本量、安慰劑對照組的疾病進展等諸多因素。儘管如此，這項研究結果還是引起了不少專家的質疑，尤其是考慮到三分之二的阿茲海默症患者是女性不容忽視的現實。

「對於阿茲海默症患者來說，Leqembi無疑是一項驚人的突破，」神經學家安東內拉·桑圖科尼·查達(Antonella Santuccione Chadha)評論道。她曾在渤健生物技術公司的阿茲海默症計畫中工作兩年，現今為蘇黎世婦女大腦基金會(Women’s Brain Foundation)的共同創辦人之一。「但我們必須承認，這款藥物給男性和女性帶來的療效是不同的，並需要去了解其中的原因。」

這是各國醫藥監管機構和醫療健康領域的主要資助者越來越頻繁地捫心自問的問題。就在去年，瑞士生物醫學研究領域規模最大的公共資助機構-瑞士國家科學基金會(Swiss National Science Foundation)宣布了一項耗資1100萬瑞郎(約合美金1297.43萬元)的國家級項目，意在尋找將生理性別(生物屬性)和社會性別(認同)融入健康研究和醫學的方法。

這項措施同時也折射出包括美國、加拿大和整個歐洲在內的其他國家正在發生的轉變，即全面審視和徹底顛覆傳統上以男性為主導的醫學研究方法，並在研發藥物時將女性納入考量範圍。

比基尼醫學

接受瑞士資訊訪談的多位專家均表示，在Leqembi的主要試驗中，一半以上的參與受試者為女性，而且發布的研究報告詳細公示了按照性別分列的相關數據，這無疑象徵著一種進步。

儘管在慢性疼痛患者群體中，女性佔比高達70%，但迄今為止80%的疼痛研究僅在男性或雄性小鼠身上進行。在針對許多明顯對女性影響相對較大的疾病的臨床試驗中，男性受試者卻依然憑藉著人數上的壓倒性優勢霸踞著主導地位。

面對一種常見的慢性神經系統疾病-多發性硬化症，女性發病率是男性的兩倍之高。不僅如此，女性罹患中風、心血管疾病和紅斑性狼瘡等自體免疫疾病的幾率也比男性更高。

儘管如此，研究結果卻很少依照性別分列臨床研究數據並公開報告。即便是有少量藥物研究個案能做到這一點，但我們在藥物審批和處方資訊中，也很少能夠看到關於男女在藥物療效和安全性方面存在哪些具體差異的相關說明。

而每當醫學研究將女性視為關注的焦點時，針對的也往往是影響女性生殖器官的疾病。

「『女性健康，要比『比基尼醫學』的概念更為寬泛。」瑞士製藥業巨擘羅氏集團(Roche)旗下基因工程科技公司基因泰克(Genentech)的女性健康部門負責人斯蒂芬妮·薩斯斯曼(Stephanie Sassman)表示。

藥物研發領域缺乏對性別差異的關注，這對女性健康造成了嚴重後果。「在數以百計的疾病中，女性患者要不是被延誤診斷、就是從頭到尾接受了誤診，更有甚者，接受了無效甚至不安全的治療、服用了錯誤的劑量。」薩斯曼補充道。

麥肯錫健康促進研究院(McKinsey Health Institute)於今年1月發表的一份研究報告顯示，在過去40年間，因對女性產生不良影響而被勒令撤出市場的醫療產品數量，是對男性造成負面效果而被下架的3.5倍。

即便是在擁有世界上最優質醫療體系國度之一的瑞士，由聯邦政府授權委託進行的一項研究也於今年5月發布報告稱，女性接受的治療並不那麼適合她們，從而導致了更多的副作用和較差的預後效果。」

偏見始終存在

男女健康狀況差距持續存在的一個重要原因就在於，早期醫學研究所運用的科學模型中就已經存在對女性的偏見和漠視，並且始終存在，一直延續到了藥物研發的後期階段。

直到近期，不少研究人員仍將女性的身體視為男性軀體的「縮小版」。根據女性大腦基金會於2023年委託新聞期刊《經濟學人》所進行的一項研究，僅使用雄性動物進行的研究項目數量，仍然要比吸納了雌性動物作為部分實驗體的研究多出5.5倍。

「有些研究人員早已習慣使用雄性動物，他們甚至不會想到去問一句：如果同時採用雌性小鼠和雄性小鼠去研究大腦機制，是否會有不同？」洛桑大學醫學與公共衛生中心(Unisanté )健康與性別小組的負責人卡羅爾克萊爾(Carole Clair)說：

即使研究人員和製藥公司意識到了性別差異，他們也普遍認為，將女性納入研究範疇既複雜又耗資不菲，特別還要考慮到女性在整個月經週期中的荷爾蒙水平波動。然而，目前的許多研究均表明，男性的荷爾蒙波動也是影響其對藥物反應的重要因素。

循序漸進

各國政府已越來越清楚地意識到醫學研究領域固有的性別差距問題，但一直在設法尋找一種既能確保安全、同時有效控制成本、且不對研究施加過多限制方法來解決這一問題。

早在1993年，美國食品藥物管理局就發布了一項指導方針，明確規定應將女性納入臨床藥物開發的各個階段。

同年，美國國立衛生研究院(NIH)-即生物醫學研究領域規模最大的公共資助機構-要求當一款新研發出的藥物需要在大量人群中進行臨床測試時，要將女性納入所有由公共資金資助的第三期臨床試驗。

歐盟則緊隨其後，於2014年制定了一套意在促進歐盟資助研究計畫中性別平等議題的指南，為研究界提供了一系列如何將性別納入研究的實用指引。

「僅僅制定出了指導方針，也不意味著它會得到遵守，」神經學家安東內拉·桑圖科尼·查達介紹稱。各種研究顯示，臨床試驗中女性參與者無論是從人數、還是從佔比上來看，總體都有所提升，但在使用動物作為受試者進行早期研究方面，進展則微乎其微。此外，依照男女性別分別對試驗結果進行分析、並利用分析結果為女性「量身訂做」研發適合於她們的藥物，這方面的具體行動也極為鮮見。

不僅如此，許多政策可謂措辭含糊，缺乏強而有力的執行機制。2018年針對美國國立衛生研究院資助的107項試驗所進行的一項系統性回顧發現，雖然女性的中位入組率為46%，但在15%左右的試驗中，女性的參與率低於30 %；只有26%的試驗依照性別報告了試驗結果。

同時，與其他國家相比，瑞士在臨床試驗中實施性別特定要求的進度要相對落後。作為瑞士最大的生物醫學研究資助機構，瑞士國家科學基金會年度預算約為10億瑞郎(約合美金11.79億元)，然而對資助項目的性別多樣性方面，該基金會沒有提出任何要求。

「在瑞士，資助者素來在對研究發布指令方面持謹慎態度，避免遭到指令性太強的質疑和詬病。在他們看來，這是研究人員個人應承擔的責任，」克萊爾說：「將治療族群納入研究理應是合情合理、合乎邏輯的，但如果沒有自上而下的強制性措施去敦促執行，這一切就可能無法實現」。

而現在，這股動能更加明顯，部分原因是新冠疫情的刺激。疫情顯現，女性比男性遭受了更多的疫苗副作用。瑞士已經修訂了臨床試驗法，要求在臨床試驗研究中實現更多的性別平衡。該法即將於今年11月正式生效。

瑞士聯邦政府也責成瑞士藥品監督管理局(Swissmedic)尋求可行辦法，以便將性別因素更好地納入新藥評估審批過程中，並預計到2029年將迎來切實變化。瑞士國家科學基金會啟動的項目，也應揭示彌合早期研究中性別差距的方法。

蓬勃發展的市場

製藥公司的態度也日漸開明，因為他們目睹了專為女性設計的醫療產品-「女性科技」-市場的蓬勃發展。市場研究顯示，截至2031年，僅更年期市場規模就可達到240億美元。

「當你從女性的角度來審視一位患者從發病、就診、診斷、治療直至康復這一整個患者旅程時，就會發現新的機遇。」薩斯曼說。 2022年，羅氏集團啟動了ProjectX計畫來推動對女性健康的投資。該計畫不僅著眼於臨床試驗的多樣性，同時也考慮到生育和更年期等因素，從而幫助公司進一步了解疾病進展以及患者在接受治療後的身體反應。

安東內拉·桑圖科尼·查達表示，這些舉措都是朝著正確方向邁出的步伐，但在藥物研發過程中，性別問題仍然屈居於次要考慮因素。

「我們必須改變思維模式，從一開始就發現並積極討論性別差異。」安東內拉·桑圖科尼·查達認為：「這樣才能讓藥物對每個人都更安全、更有效。」

(圖表：Pauline Turuban，編輯：Virginie Mangin/ts，編譯自英文：張櫻/xy，繁體校對：方常均)