瑞士在开发癌症免疫疗法领域到底处于什么水平？

2019年1月10日，在瑞士洛桑大学附属医院(CHUV)癌症研究实验性疗法中心肿瘤科的免疫疗法细胞生产实验室里，一位操作员正手持隔离器工作。 Keystone / Laurent Gillieron

免疫疗法于近年来被标榜为癌症治疗的未来走向、攻克癌症的终极武器，瑞士的研究团队们也在不断探索全新的、更为高效或低副作用的治疗手段。然而，他们想要将最新研究成果应用到癌症病人身上，这一过程绝非一帆风顺。

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翻阅近十年来的报章杂志，我们不难发现，不少接受过实验性免疫疗法的晚期癌症患者，或肿瘤消失、或末期症状及生存率得到显著缓解和控制的惊人经历屡屡见诸报端。癌症免疫疗法，简而言之，就是通过激活癌症患者身体的免疫系统，为他们提供了“自救式”帮助。免疫疗法的目的，不是像传统的化疗或放疗那样直接杀伤、攻击癌细胞，而是通过利用人体自身或实验室里研发出的药物来刺激、增强或抑制免疫反应，改变免疫系统的固有工作方式-譬如消除免疫系统的自然抑制功能，从而帮助它更为精准地识别和攻击癌细胞。

截至目前，已有各种临床前研究和临床试验外部链接表明，癌症免疫疗法能够有效提高患者的生存率，从而延长他们的预期寿命。不仅如此，很多癌症患者的免疫系统在接受治疗的过程中已经学会了在癌细胞再度出现时精准定位并对其发起攻击，这种所谓的“免疫记忆”能让免疫系统针对肿瘤细胞具有持续的杀伤力，一定程度上能起到预防癌症复发的作用，从而让已治愈的患者在更长时间内免遭癌症的再度侵袭。此外，由于免疫疗法仅瞄准免疫系统，并不针对身体的所有细胞，因此与传统的化疗(即采用抗癌药物-包括分子靶向药物-进行治疗)、放疗相比，总体而言引起的副作用相对轻微。

尽管如此，目前所批准采用的免疫疗法对大约三分之二的癌症患者外部链接没有疗效，且只适用于某些类型的癌症，比如乳腺癌、胃癌、食道癌、宫颈癌等。这意味着，许多患者在接受免疫疗法后根本没有反应，或者即便有反应，效果也是暂时的。研究人员们还依然在冥思苦想，探究其中的原因。在瑞士，一个研究小组或许已经发现了一条线索。

马拉松长跑中的“癌症杀手”

一种科研界普遍认同的解释是，T细胞-一种人体免疫系统中在识别和摧毁癌细胞方面发挥关键作用的淋巴细胞，也就是白血球的亚型-在渗入肿瘤、与癌细胞的长期对抗中会变得疲惫不堪，直至体力耗尽；此时，损耗严重、筋疲力竭的T细胞已失去了渗入肿瘤的能力，因此无法继续摧毁癌细胞、遏制肿瘤发展。这种现象在学术上被称为“T细胞耗竭”，是癌症免疫疗法当前面临的主要障碍之一。洛桑联邦理工学院(EPFL)的免疫工程学副教授唐力解释称，T细胞在攻击癌细胞的过程中所存在的代谢失衡的问题，意味着T细胞耗竭的速度要远远超过其再生的速度，因此它们无法重新成为有效的癌症杀手，再次奔赴抗癌战场。

为了让耗竭的T细胞重新恢复动力， 从洛桑联邦理工学院的学企联合研创公司莱芒生物科技(Leman Biotech)已研发出一种可与其他免疫疗法药物协同使用、经过工程化改造过遗传性状的人工增效蛋白，并将其命名为白细胞介素-10-Fc。身为莱芒生物科技公司联合创始人之一的唐力将这种蛋白的机制幽默地描述为“为T细胞设计的代谢健身”。目前采用的各种免疫疗法，普遍是通过各种方式去刺激T细胞，加快其新陈代谢、从而加速攻击癌细胞。“就好比给一群人不间断地提供红牛、咖啡因，让他们在百米冲刺中跑得更快，但这么做的后果就是这群人很快就会体力耗竭、筋疲力尽，”唐力说。

他所领导的团队则将研究重点放在如何让T细胞保持冷静、转而进行长时间的缓和运动上。“我们要做的是让T细胞的代谢维持在平衡状态，在与癌细胞作战的过程中更持久地去跑一场马拉松。”该团队研发的人工增效蛋白，正是致力于此。利用小鼠进行的临床前实验结果表明外部链接，这种蛋白能够显著提高用于治疗某些类型癌症的免疫疗法药物的有效性；当把这种蛋白与过继性T细胞转移疗法或者免疫检查点抑制剂联合使用时，无论将哪种人类肿瘤移植到实验小鼠体内，实验小鼠癌症的康复率均接近90%。

最具潜力的癌症免疫疗法类型

过继性T细胞转移疗法(Adoptive T-cell transfer therapy)，也被称为CAR-T细胞疗法(CAR-T cell therapy)，能提高患者自身包括T细胞在内的部分白细胞对抗癌症的自然能力。在治疗过程中，需要首先从肿瘤患者体内提取免疫活性细胞；针对该患者肿瘤最具活性的免疫细胞会在实验室内经过选择、功能鉴定，从而让其针对患者的癌细胞具有更强的攻击力；随后再进行大批量培养扩增，并最终通过静脉注射的方式回输到患者体内。

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors)则是通过阻断人体免疫系统的一个正常部分-免疫检查点，从而解除癌细胞导致的“刹车”，再次激活免疫细胞功能，让其在攻击癌症时能够作出更强烈的反应。

由洛桑联邦理工学院(EFPL)学企联合研创公司研发的人工增效蛋白，就相当于一款能提高上述两种癌症免疫疗法实际疗效的助推剂。

从实验室到临床

这种癌症免疫疗法增效蛋白，并非科研学术界于近期在重新定向免疫系统对抗癌症领域取得的唯一进展。根据学术期刊《自然-癌症》(Nature Cancer)日前发表的一篇社论(英)外部链接介绍，当前，全世界范围内已有数十种免疫疗法获批，正在进行的癌症免疫疗法人体临床试验更是多达数千项，其中绝大多数试验都集中在对抗胃癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤上。截至目前，癌症免疫疗法市场规模已发展到300亿美元(英)外部链接的量级，并且还在迅速增长扩张。

然而，只有15%-60%的癌症患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后反应良好，另一部分患者则完全没有反应。更准确地说，在接受免疫检查点抑制剂治疗的不同类型实体肿瘤患者中，有疗效的仅占15%-30%；而涉及到黑色素瘤，也只有45%-60%的患者会对该疗法有反应。这意味着，大批患者依然无法从该疗法中受益。

由美国卫生研究所下属美国国立医学图书馆与美国食品药品监督管理局(FDA)联合运行的临床试验资料库clinicaltrials.gov(英)外部链接，是目前全球最大的临床试验注册库，它收录了全球各地由国家拨款或私募经费资助的已经结束、正在进行中以及计划开展的各项临床研究试验。如今，该网站注册汇总的CAR T-细胞免疫疗法已多达800多项，其中大多集中于治疗实体瘤。与之形成鲜明对比的是，迄今只有5项CAR T-细胞免疫疗法被美国食品药品监督管理局批准用于治疗某些类型的血癌，而且经该疗法治疗后的血癌患者，90%都会复发。截至目前，还没有一项CAR T-细胞免疫疗法获批用于治疗实体瘤。

日内瓦大学附属医院肿瘤科主任皮埃尔-伊夫·迪特里希(Pierre-Yves Dietrich)在接受瑞士资讯采访时表示，在癌症免疫疗法研发进度方面，瑞士可以说与美国不相上下。

他指出，瑞士研究人员也将CAR T以及其他细胞免疫疗法视为最具前景、最有希望的癌症治疗策略。到目前为止，瑞士药物监督管理局(Swissmedic)已批准在瑞士使用6种CAR T-细胞免疫疗法。尽管如此，该机构新闻发言人亚历克斯·约斯蒂(Alex Josty)在谈到“免疫疗法”这一概念和其具体疗效时显得颇为谨慎，他表示，目前在瑞士获批授权使用的CAR T-细胞免疫疗法“旨在增强(患者)免疫力，它并不完全符合癌症免疫疗法的既定定义。”

迪特里希也强调指出，免疫疗法在癌症治疗领域目前还依然处于初始起步阶段；正如上个世纪50年代开发问世的第一批癌症化疗药物，如果拿目前所使用的化疗药与之相比，在疗效上可谓存在天壤之别。据他预测，癌症免疫疗法的研发进程，也将会遵循和当年化疗药物相似的、缓慢的上升曲线，但他依然对其前景持乐观态度。

“我们应该对未来几年能够出现新型化合药物和新的治疗策略充满希望，”他说道。

审慎但缓慢的审批流程

近年来，瑞士药物监督管理局收到的各种癌症免疫疗法临床试验申请在数量上有了大幅增加，特别是针对肿瘤浸润淋巴细胞(TILs，tumour-infiltrating lymphocytes)的临床试验。不过，与美国或日本等已经针对CAR T-细胞免疫疗法引入了快速审批机制的国家相比，瑞士药物监督管理局在将癌症免疫疗法推进临床试验阶段上似乎显得更为审慎。“癌症免疫疗法药物是非常复杂且具有高风险的产品，”约斯蒂说。在审核授权过程中，该机构会对临床前试验收集到的所有数据进行仔细、全面的评估，从而确定该疗法对患有其他潜在病症、并且此前可能已经接受过其他治疗的患者会产生哪些益处和风险。

莱芒生物科技公司目前已筹集到足够的资金来开展下一步的临床试验，而且他们还为这种新开发的疗法申请到了国际专利。“我们已经花费了五年时间在实验小鼠身上完成了多轮临床前研究，已证明该药物的可行性，”唐力介绍称。但鉴于瑞士复杂而耗时漫长的审批流程，他们研发出的人工增效蛋白可能还需要好几年的时间才能进入下一个阶段的人体临床试验。

在迪特里希看来，瑞士现行的癌症免疫疗法审批程序的确很繁杂，但他认为理应如此。“我们从未在如此之短的时间内取得过如此之大的研发进展、如此之多的研发成果，而且这种情况还将在未来十年持续下去，”他说：“要知道，在保护患者和迅速采用全新疗法之间找到那个平衡点，是非常微妙的。”

（编辑：Sabrina Weiss和Veronica DeVore）