阿尔茨海默症新药：药品监管机构在希望与炒作间的权衡

根据瑞士阿尔茨海默症组织的数据，目前瑞士约有15.69万人患有阿尔茨海默症或其他形式的痴呆症，预计到2050年，这一数字将增至31.54万人。 Mtv / Courtesy Everett Collection

瑞士药品监督管理局(Swissmedic)预计将在年底前决定，是否批准20年来首个针对阿尔茨海默症(俗称老年痴呆症)的新药。这一决定并不容易。

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阿尔茨海默症已经把科研人员难倒了几十年。各制药公司已投入数十亿美元来研究这种缓慢摧毁记忆和思维能力的疾病，但在过去至少20年里一直没有新药面世。

2023年7月情况发生了变化，当时美国食品药品监督管理局(FDA)批准了用于阿尔茨海默症早期治疗的药物左卡尼单抗(Lecanemab)，商品名为Leqembi。此后日本、中国和韩国的监管机构也先后批准了这种药物，它是首个同时治疗记忆丧失症状和该疾病潜在病因的药物。

“去年对阿尔茨海默症的研究来说是一个重大进步，”生物科技公司AC Immune创始人兼首席执行官安德里娅·费费尔(Andrea Pfeifer)表示，这家企业总部位于洛桑，已在阿尔茨海默症治疗方面努力了20多年。“市场上已很久没有新药出现，以至于人们开始怀疑是否还有可能治疗这种疾病。”

然而这种兴奋感未能在欧洲持续太久。2024年7月，欧洲药品管理局(EMA)审查委员会建议拒批该药。他们认为风险大于收益，并提到诸如大脑肿胀和出血等安全问题。

一个月后，英国药品监管机构批准了左卡尼单抗，但负责评估药物成本效益的英国国家卫生与保健研究所(NICE)并未建议该药获得医保报销。该机构认为，左卡尼单抗在美国的定价为每年2.65万美元(约合人民币18.6万元)，与其疗效相比过高了。

瑞士药监局预计将在2024年底做出的这个决定，让瑞士的阿尔茨海默症患者翘首以盼。然而面对众多相互矛盾的意见，做出这一决定远没有那么简单。阿尔茨海默病是一种尚未完全被了解的致命疾病，数十年来药物研究也未有突破，对于治疗这种疾病的药物，监管机构必须权衡它的疗效与风险。

这个决定不仅会影响成千上万有阿尔茨海默症风险或已经患病的瑞士人，还将向制药公司传递一个信号，让他们知道应在新的疗法上投入多少资金。

关于阿尔茨海默症

阿尔茨海默症是全球痴呆症的主要病因。痴呆症是一个涵盖多种症状的广泛术语，这些症状影响认知能力，而阿尔茨海默症是一种特定类型的痴呆症，其特征是逐渐的记忆丧失和认知衰退。

全球逾5500万人患有痴呆症，其中患有阿尔茨海默症的人多达70%。根据瑞士阿尔茨海默症组织的数据，目前瑞士约有15.69万人患有阿尔茨海默症或其他形式的痴呆症，预计到2050年，这一数字将增至31.54万人。

该疾病缓慢地破坏记忆和思维能力，最终执行简单任务的能力也会丧失。世界卫生组织(WHO)估计，全球每年为此花费约1.3万亿美元的医疗费用。

许多未知因素

对左卡尼单抗的不同看法表明攻克该病可谓困难重重。至今既没有确凿证据证明该病的确切成因，目前也没有获批的血液测试，来检测一个人是否患有阿尔茨海默症及其进展情况。

迄今为止的药物只能缓解记忆丧失等症状，但到这一阶段才发现该病为时已晚，因为记忆丧失是不可逆的。

“你需要尽早治疗该病，也就是说要在大脑受损之前，”费费尔表示。要做到这一点，“我们需要在症状开始前的15至20年，就查明一个人是否有患阿尔茨海默症的风险。”

这促使制药公司把关注点集中在阿尔茨海默症患者大脑中的变化上。脑部扫描显示出异常水平的β淀粉样蛋白，这种蛋白在大脑中积累形成斑块，干扰细胞功能。而左卡尼单抗就属于一类新的药物，专门针对这些斑块。

但仅仅测量大脑中的斑块数量，还不足以判断药物是否能延缓记忆丧失。有些人即使有斑块，也不会发展为痴呆症。一些药物虽减少了斑块数量，却并未对记忆丧失或认知产生任何影响。

由美国企业Biogen和日本企业Eisai销售的左卡尼单抗，是首个不仅减少了大脑中的斑块，还减缓了症状恶化的药物。在1’700多名早期阿尔茨海默症患者的主要试验中，该药在18个月内相比安慰剂使认知能力下降的速度减缓了27%。

虽然科研人员将此视作该疾病的里程碑时刻，但这对患者意味着什么，监管机构则很难明白。根据一些专家的看法，这可能仅仅会令痴呆症延缓约五个月。某些专家称，这些有限的效果甚至可能让患者或医生察觉不到。

“在疾病早期，该药的活性成分减少了大脑中有害蛋白质的沉积，从而延缓了疾病的恶化，” 瑞士阿尔茨海默症协会发言人雅克琳·威特斯坦(Jacqueline Wettstein)在电邮中写道，“可是左卡尼单抗既不能治愈，也不能阻止阿尔茨海默症。”

这一疗效还必须同脑肿胀、微出血等副作用进行权衡，这些副作用可能导致轻微头痛，而在试验期间某些病例中甚至导致了死亡。

美国药监局在批准左卡尼单抗时曾表示，该药很安全，并显示出具临床意义的疗效。但欧洲药品管理局得出了不同的结论，认为“左卡尼单抗的疗效不足以抵消其相关风险”。

即使在监管机构批准该药的情况下，一些医疗保险公司(如英国)也拒绝支付药物费用，理由是价格过高，效益太少。该药在美国的定价为每年2.65万美元，但这并不包括每两周一次的注射和随访费用。

具回报性的突破

神经科学家安东内拉·桑图乔内·查达(Antonella Santuccione Chadha)曾参与阿尔茨海默症药物研发，她现在领导总部位于苏黎世的女性大脑基金会(Women’s Brain Foundation)。她指出，必须把风险与收益的权衡置于阿尔茨海默症研究的广泛背景下考虑。

查达解释说：“我明白这些药物的风险相对其收益而言比较高。但就这种没有治愈方法的毁灭性疾病而言，这可能是我们为推动其研究进展必须付出的代价。”

据美国健康研究企业IQVIA公司透露，在过去十年里，有200多个研究项目要么被放弃，要么在后期临床试验中失败，即药物在大量人群中进行测试时失败。

IQVIA公司估计，开发一种阿尔茨海默症药物的总成本约为56亿美元(约合人民币393亿元)，而癌症药物开发则为7.94亿美元(约合人民币56亿元)。

费费尔称，美国对左卡尼单抗的批准向她这样的公司传递了一个信号，即这项投资是值得的。预计该药2024年将在全球创收3.61亿美元(约合人民币25亿元)。

费费尔说道：“这些新药可能并不完美，但它们为许多患者减缓了认知衰退。假如至少有些许疗效的药物不被批准，那么谁还会投资阿尔茨海默症研究，开发下一代药物呢？”

在左卡尼单抗获批一年后，美国药监局批准了另一种药物-多奈单抗(donanemab)，商品名为Kisunla，由美国公司Eli Lilly销售。英国、欧洲和澳大利亚的监管机构仍在评估这个药物。

约160项临床试验已在美国平台clinicaltrials.gov上注册，正在评估127种阿尔茨海默症相关药物。目前研究正着眼于血液诊断测试，以及应对炎症和疾病背后除β淀粉样蛋白以外其他蛋白质的新药物。

洛桑生物科技公司AC Immune已在诊断测试和免疫疗法方面努力了20年，这些疗法利用免疫细胞来清除大脑中的斑块。该公司目前正对五种药物进行临床试验，同时还在研究该病的新潜在病因。

“每一项研究都增进了我们对这种疾病的理解。基于这些成功，下一代药物将更快面世，提供更大疗效和更高的安全性，”费费尔表示。

2024年5月，日本武田制药公司与AC Immune达成了一项价值1亿美元的交易，如果后者研发成功，那么未来可能再追加数十亿美元。根据交易协议，武田公司拥有独家选择权，可获得AC Immune正在临床试验中的一种免疫疗法的全球许可权。

是时候批准疗法

瑞士药监局会对左卡尼单抗做出何种决定，目前还不清楚。2023年5月，Eisai公司就已向瑞士药监局提交了该药的授权申请。在回复瑞士资讯swissinfo.ch的征询时，该局发言人表示无法透露待定决策的细节。监管机构需要一年以上时间来做决定，这种情况并不少见。

由于瑞士不是欧盟成员国，瑞士药监局独立于欧洲药品管理局自主做决定。他们会与专家合作，确保这个产品“符合对疗效、质量和安全性的要求”。

去年瑞士药监局批准了约84%(41种)的新药申请。美国药监局去年批准的比例也一样-84%(55种新药)。

即便左卡尼单抗疗效有限，瑞士的阿尔茨海默症患者仍希望能够获得一个肯定的决定。此刻瑞士患者只能自费进口该药。

威特斯坦指出，经过多年研究，我们终于有了一种至少能在早期延缓该病恶化的药物。左卡尼单抗无法阻止阿尔茨海默症。“但若在患病初期使用，就能为患者争取到更多的时间。”

(编辑：Virginie Mangin/ds，编译自英语：小雷/gj)