Come finanziare la ricerca sui nuovi antibiotici

Nel 2019, più di un milione di persone è morto per infezioni causate da batteri resistenti agli antibiotici. È un dato che supera di gran lunga i decessi dovuti a malattie come l'AIDS o la malaria. Keystone / Chamila Karunarathne

Solo poche grandi compagnie farmaceutiche sono disposte impegnarsi nello sviluppo di nuovi antibiotici. Decenni di promettenti ricerche biomediche potrebbero non arrivare mai a una conclusione. Gli incentivi finanziari potrebbero essere una soluzione, ma sono controversi.

Gli esperti di salute pubblica dipingono un quadro a tinte fosche di un mondo senza nuovi antibiotici. L’uso eccessivo e improprio degli antibiotici ha condotto i batteri a sviluppare delle resistenze. Per malattie un tempo curabili come la tubercolosi e la gonorrea rimangono ormai solo poche opzioni terapeutiche.

Nel 2019, stando a uno studio pubblicato in gennaio dalla rivista NatureCollegamento esterno, 1,27 milioni di persone sono morte per infezioni causate da batteri resistenti agli antibiotici. È un dato che supera di gran lunga i decessi dovuti a malattie come l’AIDS o la malaria.

Secondo una stimaCollegamento esterno, entro il 2050 la resistenza agli antibiotici potrebbe causare 10 milioni di morti l’anno. Per fare un paragone: nei due anni dall’inizio della pandemia, la Covid-19 ha provocato il decesso di 6,2 milioni di persone.

“C’è un crescente scarto di innovazione tra gli strumenti che ci servirebbero per combattere la resistenza agli antimicrobici e gli strumenti che abbiamo a disposizione”, spiega a SWI swissinfo.ch John Young, responsabile globale della ricerca farmaceutica sulle malattie infettive preso il gruppo biotecnologico Roche. “Alcune aziende che lavorano in questo settore hanno dovuto affrontare serie difficoltà finanziarie. In alcuni casi sono fallite perché non c’è un mercato affidabile.”

La Roche, che ha sede a Basilea, ha avuto per decenni un ruolo di primo piano nell’ambito degli antibiotici, sviluppando prodotti di successo come Bactrim e Rocephin, ma si è ritirata dal mercato nel 1999, per ritornarvi nel 2013. La svolta è stata determinata in parte dal drammatico aumento dei batteri resistenti agli antibiotici tradizionali, dice Young. L’azienda e le sue filiali negli Stati Uniti hanno due nuovi antibiotici in fase di sperimentazione clinica e stanno lavorando anche a soluzioni digitali e diagnostiche per “trovare la medicina giusta per il microbo giusto al momento giusto”.

Roche è una delle poche grandi compagnie farmaceutiche a condurre per conto proprio una ricerca sugli antibiotici. La maggior parte degli altri pesi massimi, tra cui Novartis, Sanofi e AstraZeneca, nel corso dell’ultimo decennio si sono tirati indietro. Buona parte delle ricerche innovative in questo campo sono ora condotte da piccole aziende che non hanno l’esperienza e le risorse per portare le nuove scoperte dal laboratorio al paziente.

La diminuzione del numero di nuovi antibiotici ha posto i responsabili della sanità pubblica a livello globale di fronte a una situazione disperata. Per evitare che una crisi sanitaria latente si trasformi in una vera e propria pandemia hanno bisogno che le aziende farmaceutiche sviluppino e commercializzino nuovi antibiotici. Ma per le grandi compagnie le prospettive economiche non sono attraenti. Per convincerle a impegnarsi potrebbe essere necessario scegliere un’opzione che non piace affatto a molti esponenti della sanità pubblica: offrire incentivi finanziari a un’industria che già genera enormi profitti.

Il dilemma economico

Il ritorno della Roche ha portato una ventata di ottimismo nella ricerca sugli antibiotici e potrebbe favorire la posizione della Svizzera in questo ambito. La sola Basilea ospita 18 gruppi di ricerca universitari che lavorano sulle resistenze agli antimicrobici, oltre a iniziative multidisciplinari come NCCR AntiResist (Centro nazionale di competenza sulla ricerca), sostenuto con 17 milioni di franchi svizzeri dal Fondo nazionale svizzero per la ricerca.

Ma portare questo lavoro fuori dalle aule universitarie è difficile. Molti progetti ricevono delle sovvenzioni e quando queste si interrompono termina anche il progetto. Ciò significa che molte ricerche promettenti non riescono ad arrivare neppure allo stadio della sperimentazione clinica.

Dal 2014, solo 14 nuovi antibiotici sono stati approvati dalle autorità sanitarie europee o statunitensi. Tra questi, solo tre sono considerati davvero nuovi, vale a dire che hanno una nuova struttura chimica o un nuovo modo di agire. Gli altri sono derivati da antibiotici esistenti, molti dei quali sviluppati 30 anni fa e sempre meno efficaci. La resistenza dei batteri a un antibiotico spesso conduce a resistenze simili verso tipi simili di antibiotici. Per questo servono antibiotici davvero nuovi.

Lo sviluppo di nuovi antibiotici comporta però rischi e costi enormi – circa il 95% si rivela inefficace durante i test clinici e le vendite sono in genere insufficienti per recuperare gli investimenti. Una stimaCollegamento esterno del 2017 valuta i costi per lo sviluppo di un farmaco a 1,5 miliardi di dollari, mentre gli analisti del settore ritengono che possa generare introiti dovuti alle vendite di circa 46 milioni di dollari l’anno.

La vicenda dell’azienda svizzera Polyphor bene illustra i rischi del settore. Fondata nel 1996, l’azienda stava sviluppando antibiotici per combattere batteri Gram-negativi, noti per causare gravi polmoniti e altamente resistenti agli antibiotici. Polyphor, in possesso di un accordo di licenza con Roche, ha raccolto 87,5 milioni di dollari di investimenti  si è trattato della più grande offerta pubblica iniziale (IPO) nel settore delle biotecnologie alla borsa svizzera SIX Swiss Exchange nella primavera del 2018.

Un anno dopo, Polyphor ha interrotto i test per il suo nuovo antibiotico contro la polmonite, murepavadin, a causa di problemi di sicurezza. In seguito a questa decisione, le sue azioni sono crollate. Nel 2021, si è fusa con un’altra azienda biotecnologica.

Le grandi compagnie farmaceutiche sono disposte ad assumersi i rischi legati allo sviluppo di farmaci contro il cancro, perché i potenziali profitti sono enormi. Ma, nel caso degli antibiotici, gli incentivi economici non ci sono. Sono farmaci destinati a rimanere inutilizzati finché non c’è un’emergenza.

Le aziende che si occupano di antibiotici non possono dipendere dal volume di vendite, come fanno molti produttori di vaccini. Ci si aspetta che i farmaci abbiano costi moderati. Sebbene la resistenza agli antimicrobici sia un fenomeno globale, i paesi a basso reddito sono più colpiti e questo fa del prezzo un fattore importante.

“È chiaro che c’è una domanda inesausta, ma è davvero difficile generare un ritorno decente sugli investimenti in ricerca e sviluppo quando i trattamenti sono utilizzati, per esempio, solo per un ciclo di cinque o di 30 giorni e i medici non vogliono prescrivere antibiotici costosi quando sono disponibili generici più economici”, osserva Thomas Heimann, della società di investimenti HBM Healthcare Investments. La società ha smesso di investire in aziende di antibiotici una decina di anni fa.

Costruire la pipeline

Gli scarsi rendimenti per gli investitori hanno creato una spirale discendente: se diminuiscono le grandi aziende farmaceutiche e i venture capitalist non sono disposti a investire nella ricerca sugli antibiotici, diminuiscono anche i candidati promettenti su cui investire.

“L’intera pipeline di antibiotici deve essere rinvigorita”, dice Douglas Häggström, che gestisce INCATE, incubatore per le terapie antibatteriche in Europa, ospitato dall’università di Basilea. L’incubatore, che è stato istituito l’anno scorso e annovera la Roche tra i suoi quattro sponsor aziendali, sta cercando di risolvere il problema aiutando la ricerca in fase iniziale, in modo che sia pronta per la successiva fase di finanziamento. Sta selezionando ogni trimestre tra le 2 e le 4 start-up attive nel settore degli antibiotici a cui dare supporto commerciale e una sovvenzione di 10’000 euro per lo sviluppo dell’idea iniziale.

Tra queste, alcune otterranno finanziamenti fino a 250’000 euro. Entro il 2023, INCATE mira a sostenere 50 imprese. Anche altri veicoli di finanziamento senza scopo di lucro, come il CARBX, sostenuto dal governo degli Stati Uniti, tentano di accelerare il processo di innovazione nel settore.

“Se ci sono solo quattro aziende in cui investire, allora non è un settore in cui entrare, ma se ce ne sono 50 tra cui scegliere, allora anche per un investitore o per una società farmaceutica l’interesse a partecipare cresce”, afferma Häggström. “Il nostro obiettivo è quello di rendere l’intero processo più efficiente”.

In fase di avvicinamento

Se questo genere di investimento può fungere da catalizzatore e aiutare a “ungere le ruote”, come dice Häggström, perché le cose cambino è tuttavia necessario fare molto di più. Parecchie speranze sono riposte nell’AMR Action Fund, lanciato al culmine della pandemia di Covid-19 e dotato di un forziere di guerra da 1 miliardo di dollari, il cui scopo è immettere sul mercato da due a quattro nuovi antibiotici entro il 2030.

Il fondo, che ha la sua sede europea a Basilea, è sostenuto dalle 20 maggiori aziende farmaceutiche globali. Il 4 aprile, il fondo ha annunciato i suoi primi investimenti in due start-up che stanno compiendo studi clinici su nuovi antibiotici.

Nonostante tutti questi sforzi, le piccole aziende, anche quelle che riescono a lanciare un prodotto, stanno ancora lottando per rimanere a galla. Si moltiplicano gli appelli ai giganti farmaceutici, dotate di ampi mezzi finanziari, affinché si impegnino a garantire che tutti gli investimenti nell’innovazione non vadano sprecati. 

“Quello che dobbiamo davvero fare è riportare al tavolo le grandi aziende”, dice Chantal Morel, un’economista sanitaria dell’Università di Ginevra che ha lavorato nel campo degli antibiotici per più di un decennio. “L’unico modo per farlo è fornire loro un chiaro incentivo”.

Il rischio della polemica

Il problema, tuttavia, è trovare l’approccio corretto. Nel corso degli anni sono state ventilate diverse idee per coinvolgere le grandi aziende, cercando il modo di dissociare gli incentivi finanziari dal volume di vendite. Il concetto “pay or playCollegamento esterno“, evocato per la prima volta nel 2016, prevede per esempio che le aziende paghino una tassa supplementare se decidono di non investire nella ricerca e nello sviluppo. L’idea si è però scontrata con la ferma opposizione dall’industria farmaceutica.

Il 12 aprile, il Regno Unito ha annunciato il primo piano di abbonamento agli antibioticiCollegamento esterno al mondo. Secondo questo modello il servizio sanitario nazionale paga in anticipo alle aziende un importo fisso per gli antibiotici efficaci, piuttosto che rimborsarle in base alla quantità venduta. Il progetto pilota prevede contratti da 10 milioni di sterline all’anno con l’azienda statunitense Pfizer e la giapponese Shionogi, in cambio della fornitura di un nuovo antibiotico durante dieci anni. Il tempo ci dirà se questo è sufficiente per mantenere le grandi aziende sul mercato.

Per dar forma al progetto pilota sono occorsi sei anni. Troppi, secondo alcuni esperti. Poiché la questione è sempre più urgente, l’industria farmaceutica ha dato il suo appoggio a una proposta controversa, nota come “estensione di esclusività trasferibile”. Lo strumento permetterebbe alle aziende che immettono sul mercato antibiotici innovativi di ottenere un buono per estendere il loro monopolio a una medicina più costosa presente nel loro portafoglio, per esempio un trattamento brevettato contro il cancro. Il buono potrebbe anche essere venduto a un’altra azienda.

I lobbisti dell’industria farmaceutica sostengono che si tratta di uno strumento più rapido e con maggiori probabilità di ottenere un sufficiente sostegno politico. Ma la proposta significherebbe che i pazienti, gli assicuratori e i sistemi sanitari dovrebbero pagare di più per le cure mediche, perché si troverebbero costretti ad attendere più a lungo per avere accesso alle versioni generiche di alcuni farmaci.

La proposta potrebbe generare enormi profitti per alcune aziende farmaceutiche – secondo uno studioCollegamento esterno l’estensione di un anno del monopolio per un farmaco con 1 miliardo di dollari di entrate totali comporterebbe 250 milioni di dollari di profitti aggiuntivi per il produttore.

Finora nessun paese ha dato il proprio sostegno a questo modello, ma alcuni esperti di salute pubblica, finora scettici, stanno cambiando opinione per disperazione. “L’idea per molti aspetti appare ridicola. C’è molta riluttanza a dare ancora più denaro a un settore già caratterizzato da alti profitti”, dice Morel. “Ma sono anni che parliamo del problema [della resistenza antimicrobica] e finora non ci sono stati molti progressi. Con il Covid-19 si è visto quanto il prezzo degli incentivi sia limitato rispetto al costo di una pandemia”.

Anche se questa soluzione venisse adottata, i termini e le condizioni, compresi i tempi della proroga, devono ancora essere chiariti. Le aziende andrebbero inoltre obbligate a monitorare la resistenza all’antibiotico nel tempo, afferma Morel.

Gli esperti di salute pubblica intervistati da SWI preferirebbero che vi fosse un superamento del modello d’affari dell’industria farmaceutica e intravvedono un cambiamento di mentalità nella società, verso un riconoscimento dei benefici salvavita degli antibiotici. Ma la corsa per trovare nuovi antibiotici prima di incorrere in una crisi globale li rende sempre più impazienti.

“Un tale incentivo può essere un male necessario per riavviare il sistema”, dice Jean-Pierre Paccaud del GARDP, un’organizzazione senza scopo di lucro con sede a Ginevra che sviluppa antibiotici che affrontano le esigenze sanitarie globali. “Non sono convinto che sia sostenibile, ma al momento non abbiamo una soluzione migliore “.