Il ricercatore basilese il cui lavoro ha dato il via alla rivoluzione della longevità

Una comunità in rapida crescita di appassionati di longevità sta sperimentando la rapamicina come farmaco anti-invecchiamento Helen James, SWI swissinfo

Serie Longevità, Episodio 2:

Oltre 30 anni fa Michael Hall, biologo molecolare dell'Università di Basilea, fece una scoperta rivoluzionaria sul gene Target of Rapamycin, o TOR, che si rivelò fondamentale per lo sviluppo di molti farmaci antitumorali. Oggi il suo lavoro sta alimentando una delle aree di ricerca sanitaria in più rapida crescita e potenzialmente redditizia: la longevità. 

Michael Hall è praticamente sconosciuto nell’odierna scena della longevità, oggi dominata da influencer sui social media. Non ha scritto best seller sull’invecchiamento, né compare in documentari sulle persone centenarie. Non promuove integratori miracolosi, né sostiene le virtù dell’ossigeno iperbarico o della terapia della luce rossa, trattamenti tanto in voga nelle cliniche della longevità. 

Il 71enne, che assomiglia in modo impressionante all’attore americano Robert De Niro, attribuisce il suo benessere a fattori semplici e concreti: “Esercizio fisico, una buona dieta, interazioni sociali e forse buoni geni”, afferma a swissinfo.ch durante un incontro nel suo ufficio di Basilea. 

L’assenza di Hall dall’attuale mania della longevità è tanto più incredibile se si considera che le sue ricerche hanno trasformato la nostra comprensione dell’invecchiamento e, potenzialmente, di come rallentarlo. 

>> La Svizzera e il fiorente mercato della longevit`à:

All’inizio degli anni Novanta ha scoperto un gene nel lievito che agisce come un interruttore nella cellula, regolandone la crescita e il metabolismo in risposta alla disponibilità di nutrienti. Lo chiama Target of Rapamycin, abbreviato in TOR, dal nome del batterio rapamicina scoperto negli anni 1960-70, che è diventato un farmaco immunosoppressore ampiamente utilizzato nei trapianti di organi. Quando il gene è stato identificato nei mammiferiCollegamento esterno, ha preso il nome di mTOR. 

TOR influisce anche sui processi cellulari che si verificano con l’invecchiamento. L’assunzione di un farmaco come la rapamicina inibisce TOR, attivando l’autofagia, il processo con cui la cellula elimina componenti danneggiati e proteine accumulate con l’età. 

Numerosi studi dimostrano che la rapamicina prolunga la durata della vita di diverse specie animali. Oggi una crescente comunità di appassionati di longevitàCollegamento esterno, tra cui il noto medico statunitense Peter AttiaCollegamento esterno, sperimenta la rapamicina come farmaco anti-invecchiamento, basandosi sulle scoperte di Hall risalenti a oltre trent’anni fa. 

Nonostante i suoi contributi nel campo della longevità, Hall non si considera un esperto di invecchiamento. La sua carriera si è focalizzata principalmente sulla ricerca di base del gene TOR e sul suo potenziale nella lotta al cancro. 

Il suo lavoro ha ottenuto numerosi riconoscimenti nel corso degli anni, ma solo nel 2024 è stato premiato specificamente per i suoi contributi nel campo dell’invecchiamento. Lo scorso novembre ha ricevuto il prestigioso Premio Balzan – conferito annualmente a quattro personalità per meriti eccezionali nelle arti, nelle scienze umane e nelle scienze – per i suoi “contributi rivoluzionari” alla comprensione dei meccanismi biologici dell’invecchiamento. 

Il primo incontro con la longevità

Hall si è avvicinato al tema dell’invecchiamento ben prima di diventare scienziato. È stato un ricco ed eccentrico zio, deciso a vivere fino a cent’anni, a coinvolgerlo in un progetto di spedizione per intervistare centenari “in buona salute” in tutto il mondo. Con loro c’erano anche un altro zio medico e Alexander Leaf, allora primario al Massachusetts General Hospital. 

“Ho chiesto scherzosamente se avessero bisogno di qualcuno che portasse le loro borse. Mio zio mi rispose di sì”, racconta Hall, che allora aveva appena terminato gli studi universitari in zoologia all’Università del North Carolina. “Eravamo negli anni Settanta. Nessuno parlava di invecchiamento come oggi”. 

La missione, tuttavia, si rivelò poco fruttuosa. “Non abbiamo trovato molti centenari in gran forma”, racconta Hall. Un necrologioCollegamento esterno di Leaf sul New York Times del 2013 ha sottolineato che le spedizioni, sponsorizzate dalla National Geographic Society, erano state criticate, in quanto alcune delle persone molto anziane intervistate risultavano aver mentito o essere state male informate sulla loro età. 

Michael Hall è a capo del gruppo di ricerca sulla segnalazione di mTOR nella crescita e nel metabolismo presso il BioZentrum dell’Università di Basilea. Biozentrum, University of Basel

Sebbene il viaggio non abbia portato a scoperte importanti, ha comunque lasciato un segno in Hall: “Mi ha fatto interessare all’invecchiamento come attività scientifica”. Pur avendo conseguito un dottorato di ricerca in biologia molecolare all’Università di Harvard alla fine degli anni Settanta, ha continuato a seguire il tema da lontano. 

Negli anni Ottanta e Novanta, però, il campo dell’invecchiamento gli appare poco credibile. “Era come un circo a tre piste pieno di ciarlatani. Chiunque provasse a guadagnare qualcosa si proclamava esperto”, afferma Hall, che ricorda conferenze frequentate da personaggi vestiti da Padre Tempo. “Pochi veri scienziati si occupavano seriamente di invecchiamento”. 

Una grande scoperta

Hall decide che la ricerca sull’invecchiamento non fa per lui e prosegue sulla strada della biologia molecolare. “Volevo capire il meccanismo di trasporto di una proteina nel nucleo di una cellula”, che fornisce informazioni fondamentali sul funzionamento delle cellule. Problemi in questo processo sono stati collegati a malattie come il cancro, le infezioni virali e i disturbi neurodegenerativi. 

Dopo un’esperienza post-dottorato all’Università della California di San Francisco, viene convinto dal biochimico svizzero-austriaco Gottfried Schatz a trasferirsi al Biozentrum, l’istituto di ricerca in biologia molecolare dell’Università di Basilea. 

L’inizio è difficile, fino all’arrivo di Joe Heitman, un post-doc che propone di studiare il meccanismo d’azione dei farmaci immunosoppressori per capire la trasmissione dei segnali tra membrana e nucleo cellulare. 

All’epoca, i farmaci immunosoppressori come la rapamicina “erano entusiasmanti perché costituivano la base di una rivoluzione nella medicina”, dice Hall. Rendevano possibili i trapianti d’organo bloccando la risposta immunitaria. “Ma sul loro funzionamento si sapeva pochissimo”, spiega Hall. 

La storia della rapamicina

La scoperta di TOR da parte di Michael Hall e del suo team è stata il risultato di un lungo e contorto viaggio iniziato nel 1964, quando un gruppo di scienziati canadesi si recò in spedizione sull’Isola di Pasqua, nota anche come Rapa Nui, alla ricerca di microbi esotici che potessero essere utilizzati come farmaci, in questo caso antimicotici. Portarono con sé campioni di terreno e li consegnarono ad altri scienziati, che in seguito trovarono in uno dei campioni una specie batterica che produceva un composto con proprietà immunosoppressive.

Il composto fu chiamato rapamicina in onore di Rapa Nui e alla fine fu approvato come farmaco immunosoppressore dalla Food and Drug Administration statunitense per prevenire il rigetto nei trapianti di organi. La rapamicina e i suoi derivati, come l’everolimus, sono stati successivamente approvati come trattamenti per vari tipi di cancro e altre patologie.

Nel decennio successivo, Hall e il suo team hanno fatto una serie di importanti scoperte studiando la rapamicina nelle cellule di lievito. La loro prima scoperta importanteCollegamento esterno è stata pubblicata nel 1991 sulla rivista medica Science e ha identificato due geni fino ad allora sconosciuti – TOR1 e TOR2 – che, se mutati, erano resistenti agli effetti della rapamicina sulle cellule. 

Dopo aver sequenziato i geni, identificano le proteine codificate: TOR risultò essere un regolatore centrale della crescita cellulare, una scoperta che Hall definisce tra le più gratificanti della sua carriera. “È incredibile che un meccanismo biologico così basilare fosse ancora sconosciuto. Eppure, molte malattie, come il cancro, dipendono proprio dalla crescita cellulare incontrollata”. 

Questa intuizione ha portato allo sviluppo di una nuova classe di farmaci antitumorali, gli inibitori di mTOR, tra cui l’everolimus, commercializzato da Novartis con il nome Afinitor. 

Dal cancro alla longevità

La scoperta di Hall del gene TOR come regolatore chiave della crescita cellulare e del metabolismo ha offerto anche spunti per capire perché invecchiamo. Quando si rallenta TOR con l’assunzione di un farmaco come la rapamicina o con il digiuno, si attiva un processo di pulizia della cellula chiamato autofagia, che diventa meno efficace con l’avanzare dell’età. Senza l’autofagia, le cellule danneggiate si accumulano e ciò può portare a condizioni legate all’età come l’osteoartrite e la neurodegenerazione. 

Una svolta importante si è avuta nel 2003, quando uno scienziatoCollegamento esterno dell’Università di Friburgo, in Svizzera, ha scoperto che bloccando TOR nei vermi, la durata della lora vita aumentava del 20-30%. “È stato un risultato enorme, che ha davvero aperto le porte alla ricerca su TOR e invecchiamento”, conferma Hall. 

I ricercatori hanno iniziato a testare il farmaco rapamicina su mammiferi che presentano maggiori somiglianze genetiche con gli esseri umani. Nel 2009, alcuni ricercatori statunitensi hanno scoperto che il farmaco prolungava la durata della vita dei topi del 14% nelle femmine e del 9% nei maschi. 

Anche se sono emersi altri risultati, Hall non ha mai lavorato direttamente su TOR e sull’invecchiamento. “Pensavo di avere pesci più grandi da pescare e di lasciare che gli esperti di invecchiamento si occupassero di TOR nel contesto dell’invecchiamento”. Ma il suo rispetto per lo studio dell’invecchiamento è cresciuto e riconosce che oggi il campo è molto più solido rispetto al passato. 

Oggi Hall è spesso invitato come relatore alle conferenze sull’invecchiamento e viene lodato per le sue scoperte nei circoli della longevità. Il Premio Nobel per la chimica, Venki Ramakrishnan, lo ha definito nel suo libro Why We Die (Perché moriamo) “uno degli scienziati viventi più illustri del mondo”. 

Una scienza credibile

La strada per comprendere pienamente come TOR influenzi l’invecchiamento umano è ancora lunga. Le sperimentazioni cliniche sono complesse, poiché l’invecchiamento non è classificato come malattia dalle autorità sanitarie. Ciò rende difficile l’approvazione di farmaci e riduce l’interesse delle case farmaceutiche. 

La ricerca animale, però, procede spedita, con progetti ambiziosi, come lo studio degli effetti anti-invecchiamento della rapamicina nei caniCollegamento esterno. 

Nonostante la mancanza di prove sull’essere umano, una comunità crescente di appassionati di longevità è disposta a scommettere sulla rapamicina. Almeno 20’000 persone negli Stati Uniti stavano assumendo il farmaco in forma di pillola a settembre 2024 e il numero sta aumentando di circa il 300% all’anno, secondo una piattaforma onlineCollegamento esterno di rapamicina “early adopters”. Alcuni affermano di aver riscontrato lievi benefici, dalla perdita di peso all’alleviamento del dolore, secondo un articoloCollegamento esterno del New York Times dello scorso settembre. 

La rapamicina non è priva di rischi. Bryan Johnson, uno dei più importanti influencer della longevità e fondatore del movimento Don’t Die (Non morire), ha annunciato su Instagram a dicembre che, dopo cinque anni di sperimentazione, ha smesso di assumere il farmaco a causa degli effetti collaterali, tra cui infezioni ai tessuti molli e un aumento della frequenza cardiaca a riposo. 

Alcuni esperti rimangono ottimisti. “Alla fine probabilmente ci saranno farmaci migliori, ma per ora la rapamicina è ancora il farmaco più promettente per la longevità”, ha dichiarato Brian Kennedy dell’Università Nazionale di Singapore, uno dei principali ricercatori mondiali sull’invecchiamento. 

Hall, che non assume la rapamicina, sostiene che, anche se alla fine non sarà la pillola magica, qualsiasi farmaco per prolungare la durata della vita “porterà inevitabilmente a TOR”. 

A cura di Nerys Avery/vm/gw

Traduzione di Riccardo Franciolli

Serie Longevità

• Episodio 1: 1. Cliniche per la longevità: ciarlatanerie o il segreto per invecchiare in salute?
• Episodio 2: 2. Il ricercatore basilese il cui lavoro ha dato il via alla rivoluzione della longevità