Desenvolvimento de medicamentos passa por revisão de sexo e gênero

Raramente os resultados dos ensaios clínicos são discriminados por sexo e gênero e divulgados publicamente. Quando são, as diferenças de eficácia e segurança entre homens e mulheres raramente são consideradas nas informações de aprovação e prescrição de medicamentos. SWI swissinfo.ch / Helen James

Medicamentos podem afetar mulheres de maneira diferente dos homens, mas sexo e gênero raramente são considerados no desenvolvimento de novos tratamentos. No entanto, há um movimento crescente, inclusive na Suíça, para mudar essa realidade.

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Em julho de 2023, o “Lecanemab”, vendido sob a marca Leqembi, se tornou o primeiro medicamento em 20 anos a ser totalmente aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer pela Food and Drug Administration (FDA), agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos. O medicamento, que foi desenvolvido pela empresa americana Biogen e pela empresa japonesa Eisai, funciona reduzindo as placas amiloides que se formam no cérebro, uma característica que define essa doença que destrói a memória e afeta cerca de 55 milhões de pessoas no mundo todo.

O estudoLink externo apresentado para a aprovação do medicamento mostrou que ele desacelerou o declínio cognitivo em 27% em comparação com um placebo. Mas o apêndice suplementar contou uma história mais complexa. Ele revelou diferenças entre os 1.700 pacientes estudados, cerca de 51,7% dos quais eram mulheres. O medicamento retardou o declínio cognitivo em apenas 12% em mulheres, em comparação com 43% em homens.

Esses resultados são difíceis de interpretar porque o estudo não foi projetado para identificar diferenças no impacto do medicamento em mulheres e homens, disse um porta-voz da Eisai. Isso exigiria mais reflexão sobre o tamanho da amostra, e a progressão da doença no grupo que recebeu o placebo, entre outros fatores. No entanto, os resultados ainda levantaram questões para especialistas, especialmente considerando que dois terços dos pacientes de Alzheimer são mulheres.

Efeitos distintos segundo o gênero

“Leqembi é um avanço para pacientes de Alzheimer”, disse a neurocientista Antonella Santuccione Chadha, que trabalhou por dois anos no programa de Alzheimer na Biogen e agora é cofundadora da Fundação do Cérebro da MulherLink externo. “Mas precisamos reconhecer que o medicamento funciona de forma diferente para homens e mulheres e entender o porquê.”

Essa é uma questão que as agências reguladoras de medicamentos e os principais financiadores do setor de saúde estão cada vez mais se perguntando. No ano passado, a Fundação Suíça para a Ciência, a maior financiadora pública de pesquisa biomédica do país, anunciou um programa de 11 milhões francos (13 milhões de dólares) para encontrar maneiras de integrar sexo (atributos biológicos) e gênero (identidade) na pesquisa em saúde e medicina.

A mudança reflete a tendência em outros lugares, incluindo os EUA, Canadá e em toda a Europa, para reformular a abordagem dominada por homens para pesquisa médica e desenvolver medicamentos com as mulheres em mente.

O fato de mais da metade dos participantes do principal estudo sobre o Leqembi serem mulheres e o estudo ter relatado dados desagregados por gênero é um sinal de progresso, dizem especialistas entrevistados.

Embora as mulheres representem 70% dos pacientesLink externo com dor crônica, 80% dos estudos Link externorelacionados são conduzidos apenas em homens ou camundongos machos. Os homens ainda dominam muitos ensaios clínicos para doenças que afetam desproporcionalmente as mulheres.

A esclerose múltipla, uma doença crônica do sistema nervoso, é duas vezes mais comum em mulheres. As mulheres também são mais propensas a ter um derrame, doença cardiovascular e distúrbios autoimunes, como lúpus.

Raramente os resultados dos estudos são divididos por sexo e gênero e divulgados publicamente. Quando isso acontece, as diferenças na eficácia e segurança para homens e mulheres raramente são consideradas nas informações de aprovação e prescrição de medicamentos.

Quando as mulheres estão no centro da pesquisa médica, geralmente é para doenças que afetam seus órgãos sexuais. “A saúde das mulheres é mais ampla do que essa ideia de medicina do biquíni”, disse Stephanie Sassman, diretora de saúde feminina na Genentech, uma subsidiária da multinacional suíça Roche.

A falta de foco nas diferenças de gênero na pesquisa de medicamentos teve consequências sérias para a saúde das mulheres. “Existem centenas de doenças em que as mulheres recebem um diagnóstico tardio, são diagnosticadas incorretamente ou recebem um tratamento ou dosagem ineficaz ou até mesmo insegura”, acrescentou Sassman.

Nos últimos 40 anos, os produtos médicos têm 3,5 vezes mais probabilidade de serem retirados do mercado devido a efeitos adversos em mulheres do que em homens, de acordo com um estudoLink externo do Instituto de Saúde da McKinsey publicado em janeiro.

Mesmo na Suíça, que tem um dos sistemas de saúde de mais alta qualidade do mundo, um relatórioLink externo encomendado pelo governo publicado em maio revelou que as mulheres recebem tratamentos que não são tão bem adaptados a elas, levando a “mais efeitos colaterais e pior prognóstico”.

Viés desde o início

Uma das principais razões pelas quais essa lacuna na saúde das mulheres persiste é que o viés já está embutido em modelos científicos em pesquisas iniciais, o que se estende a estágios posteriores do desenvolvimento de medicamentos.

Até recentemente, os pesquisadores viam os corpos das mulheres como versões menores de seus equivalentes masculinos. Ainda há 5,5 vezes mais estudos usando apenas animais machos do que estudos que incluem animais fêmeas, de acordo com um estudo da revista The Economist encomendado em 2023 pela Fundação do Cérebro Feminino.

“Alguns pesquisadores estão tão acostumados a usar animais machos que nem se perguntam se seria diferente se você estudasse o mecanismo cerebral em camundongos fêmeas versus machos”, disse Carole Clair, que chefia a unidade de saúde e gênero no Centro Universitário de Medicina Geral e Saúde Pública (Unisanté) em Lausanne.

Há uma suposição de que uma hipótese é verdadeira independentemente do sexo da pessoa, ela acrescentou. Mas estudos mostram que esse não é o caso.

Por exemplo, um estudoLink externo de 2022 sobre os benefícios antienvelhecimento do medicamento genérico rapamicina em moscas-das-frutas descobriu que ele apenas prolongou a vida útil das fêmeas e não dos machos. Algumas pistas sobre o porquê estão no processo de descarte de resíduos nas células intestinais da fêmea, que difere do dos machos. Também há diferenças na maneira como homens e mulheres fazem uso da medicina, dependendo em parte das normas e papéis de gênero.

Mesmo quando pesquisadores e empresas farmacêuticas estão cientes das diferenças, eles frequentemente argumentam que incluir mulheres é complicado e caro, especialmente devido aos níveis flutuantes de hormônios das mulheres durante o longo do ciclo menstrual. EstudosLink externo agora mostram que as flutuações hormonais masculinas também são um fator na resposta aos medicamentos.

“No final das contas, você está fazendo um experimento com um ensaio clínico para ver se um medicamento funciona ou não. Cada experimento precisa ter seus próprios controles associados”, disse Ian McConnell, vice-presidente de comunicações do departamento de pesquisa da MSD, conhecida como Merck nos EUA. Leva em média uma década e custos de cerca de 2,5 bilhões dólares (2,3 bilhões de francos) para levar um novo medicamento aos ensaios clínicos. “Quanto mais parâmetros você mede, mais complicado e caro o ensaio se torna.”

Mudança lenta

Os governos se tornaram mais conscientes da disparidade de gênero, mas eles têm lutado para encontrar uma maneira de lidar com isso, garantindo a segurança, gerenciando os custos e não impondo muitas restrições à pesquisa.

Em 1993, a FDA emitiu uma diretrizLink externo deixando claro que as mulheres deveriam ser incluídas em todas as fases do desenvolvimento clínico de medicamentos. Isso reverteu uma política anterior que proibia mulheres em idade fértil de participar de ensaios iniciais após defeitos congênitos surgirem da exposição a novos medicamentos. Mulheres grávidas ainda são excluídas da maioria dos ensaios.

No mesmo ano, o Instituto Nacional de Saúde (NIH) nos EUA, que é o maior financiador público de pesquisa biomédica, exigiu que as mulheres fossem incluídas em ensaios clínicos de fase III financiados publicamente, quando os medicamentos são testados em grandes populações. A União Europeia seguiu o exemplo e desenvolveu um kitLink externo de ferramentas para gênero em pesquisas financiadas pela UE em 2014.

“Só porque há uma diretriz não significa que ela será seguida”, disse Santuccione Chadha. Vários estudosLink externo mostram que o número e a participação de mulheres em ensaios clínicos aumentaram no geral, mas houve menos progresso quando se trata de pesquisa inicial com animais. Também houve pouco movimento para analisar os resultados por gênero e usá-los para desenvolver medicamentos adaptados às mulheres.

Muitas das políticas foram formuladas de forma vaga e não previam sanções rigorosas. Uma revisão de 2018 de 107 ensaios financiados pelo NIH descobriu que, embora a taxa média de inscriçãoLink externo em pesquisas para mulheres fosse de 46%, cerca de 15% inscreveram menos de 30% de mulheres e apenas 26% relataram pelo menos um resultado por sexo.

Enquanto isso, a Suíça tem sido mais lenta para implementar requisitos específicos de gênero em ensaios clínicos. A Swiss National Science Foundation, que é o maior financiador biomédico na Suíça com um orçamento anual de cerca de um bilhão de francos, não tem requisitos de diversidade de gênero.

Swissmedic confiou em diretrizes internacionaisLink externo afirmando que os pacientes em ensaios clínicos devem ser “razoavelmente representativos da população” que será posteriormente tratada pelo medicamento. Mas não está claro como a conformidade é assegurada.

“Na Suíça, os financiadores têm sido cautelosos sobre serem muito diretivos com a pesquisa. A idéia é de que isso é responsabilidade individual dos pesquisadores”, disse Clair. “Deveria ser lógico que você inclua a população de tratamento em seu estudo, mas se você não tiver uma abordagem de cima para baixo para aplicar isso, isso pode não acontecer.”

Agora há um ímpeto maior, em parte estimulado pela pandemia de Covid-19, que mostrou que as mulheres sofreram mais efeitosLink externo colaterais da vacina do que os homens. A Suíça revisou sua lei de ensaios clínicos, que entrará em vigorLink externo em novembro, exigindo mais equilíbrio de gênero na pesquisa. O FDA dos EUA também exigirá planos de diversidade a partir de 2025 para todos os ensaios de fase III. Esses planos devem oferecer mais informações sobre o motivo pelo qual os participantes são recrutados para um ensaio e como os resultados serão analisados por coorte.

O governo suíço também encarregou a Swissmedic de encontrar maneiras de integrar melhor o sexo e o gênero em sua avaliação de novos medicamentos, com mudanças esperadas até 2029. O programa da Fundação Suíça para a Ciência também deve revelar maneiras de preencher a lacuna de gênero nas pesquisas iniciais.

Mercado em expansão

As empresas farmacêuticas também estão mais abertas, pois estão de olho em um mercado em expansão para “femtech”, ou produtos projetados para mulheres. Pesquisas de mercado sugeremLink externo que apenas o mercado da menopausa pode atingir US$ 24 bilhões até 2031.

“Quando você pensa em toda a jornada do paciente sob a ótica das mulheres, isso abre novas oportunidades”, disse Sassman. Em 2022, a Roche iniciou o ProjectX para impulsionar o investimento na saúde feminina, observando a diversidade em ensaios clínicos, mas também considerando fatores como fertilidade e menopausa em como a empresa entende a progressão da doença e a resposta ao tratamento.

Todos esses passos estão na direção certa, disse Santuccione Chadha, mas o gênero ainda é uma reflexão tardia no desenvolvimento de medicamentos. “Realmente precisamos mudar a mentalidade para que as diferenças de sexo e gênero sejam detectadas e discutidas desde o início”, disse Santuccione Chadha. “Isso tornará a medicina mais segura e eficaz para todos.”

Gráficos: Pauline Turuban.

Edição: Virginie Mangin/ts

Adaptação: DvSperling