Швейцарские онкологи и их вклад в развитие методов иммунотерапии

В лаборатории Отделения иммунотерапии Кафедры онкологии Центра экспериментальных методов лечения рака при Университетской клинике кантона Во (CHUV). Keystone / Laurent Gillieron

Иммунотерапию рекламируют едва ли не как будущую панацею от раковых заболеваний. Швейцарские онкологи активно ищут способы сделать её еще более эффективной. Однако путь от нахождения действенного метода лечения онкологических патологий до вывода данного метода на рынок в качестве доступной пациентам терапии все еще оказывается слишком долог.

Чудеса в медицине, конечно, все еще случаются. За последнее десятилетие было уже зафиксировано несколько случаев, когда у больных раком в терминальной стадии опухоль либо совсем исчезала, либо эти пациенты переходили в стадию ремиссии. Конечно, ни о каком чуде на самом деле речи тут не идет, просто здесь свою роль играла пока еще находящаяся на экспериментальной стадии так называемая иммунотерапияВнешняя ссылка. Что это такое? Это своего рода «самообучение» организма. Обычно в процессе химиотерапии или облучения медики пытаются напрямую атаковать и убивать раковые клетки, при этом гибнут и здоровые, поэтому у таких методов есть свои границы.

Иммунотерапия действует иначе, она стимулирует и укрепляет иммунную систему пациента, обучая её самостоятельно распознавать раковые клетки и либо уничтожать их или, по крайней мере, останавливать процесс метастазирования. Ряд экспериментов и клинических испытаний уже показал, что иммунотерапия может продлевать таких пациентам жизнь, поскольку их иммунная система учится еще и обнаруживать и уничтожать раковые клетки даже в случае рецидива. Такая «иммунологическая память» помогает организму дольше оставаться в состоянии ремиссии.

В целом иммунотерапия связна с гораздо меньшим риском возникновения опасных побочных эффектов, поскольку воздействие оказывается не на все клетки организма, а только на иммуноциты (клетки иммунной системы организма, обеспечивающие иммунитет, происходят от кроветворной стволовой клетки и относятся к миелоидному или лимфоидному ряду кроветворения). Однако пока в двух третях случаев иммунотерапия по-прежнему оказывается бессильнаВнешняя ссылка, кроме того, она на данный момент способна бороться только с определёнными типами опухолей. Исследователи по всему миру ломают голову над причинами этого феномена, но вот группа учёных из Швейцарии, похоже, наконец максимально близко подобралась к разгадке этой тайны.

Не спринт, а марафон!

В чем же дело? Дело в том, что в организме человека есть так называемые Т-киллеры (от англ. killer, «убийца»). Это так называемые цитотоксические T-лимфоциты (CTL), главной функцией которых является выявление и уничтожение повреждённых клеток собственного организма. И вот в какой-то момент они как бы «устают» и теряют способность останавливать развитие опухоли. В науке этот феномен давно уже известен в качестве «истощения Т-клеток», и как раз это и есть одно из главных препятствий на пути повышения степени эффективности иммунотерапии. Процесс истощения страдающих от так называемой «метаболической дисфункции» Т-киллеров идет гораздо быстрее, нежели процесс их регенерации.

«Именно поэтому в какой-то момент они больше не могут играть роль эффективных бойцов с раковыми клетками», — говорит Танг Ли (Tang Li), доцент научно-образовательного центра иммунобиотехнологий при Высшей федеральной политехнической школе Лозанны (EPFL). И вот недавно исследователи из учрежденного под эгидой Лозаннского политеха стартапа Leman Biotech придумали метод «оживления» истощённых Т-клеток на основе специально разработанного стимулирующего белка, который можно использовать в сочетании и с другими иммунотерапевтическими препаратами. Танг Ли, один из соучредителей Leman Biotech, образно называет этот механизм «метаболическим фитнесом для Т-клеток». Сейчас ведь совершенствование иммунотерапии в онкологии сводится к стимуляции Т-клеток по тому или иному сценарию с целью максимального ускорения их метаболизма.

«Это всё равно что спринтера, бегающего 100-метровку, постоянно накачивать энергетиком Red Bull. Так он все равно очень быстро выдохнется», — говорит Танг Ли. Его же команда ученых, напротив, учится поддерживать метаболизм «клеток-убийц» в сбалансированном состоянии, словно речь идет не о спринте, а о марафоне. С этой целью они пытаются придумать механизмы охлаждения Т-клеток как раз с опорой на разработанный этой группой ученых белок. Доклинические испытания на мышах показалиВнешняя ссылка прекрасный результат: при условии использования нового инновационного протеина в сочетании с уже имеющимися формами иммунотерапии рака, такими, например, как адаптивный перенос Т-лимфоцитов, и с учетом применения так называемых «ингибиторов иммунных контрольных точек» (это шлюзы на клетке, к которым «пристыковываются» раковые агрессоры) полным выздоровлением завершалась терапия в 90% случаев.

От лаборатории до клиники

Белок, усиливающий эффективность иммунотерапии, — это лишь одно из множества самых последних достижений медицины, призванных использовать в борьбе с раком иммунную систему самого человека. Согласно данным научной статьи, опубликованной недавно в рецензируемом журнале Nature Cancer, в настоящее время существуют уже десятки используемых в онкологии лицензированных иммунопрепаратов такого типа. По всему миру сейчас проводятся тысячи клинических испытаний на людях, причём в большинстве из них речь идет о терапии т. н. «сóлидных опухолей» [сóлидными, от английского solid — твердый, называют опухоли, развившиеся не из клеток кроветворной системы, они могут быть как доброкачественными, так и злокачественными]. Сфера иммуноонкологических методов терапии раковых патологий превратилась в рынокВнешняя ссылка с годовым оборотом в 30 млрд долларов, и рынок этот продолжает расти.

Но на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ICI) реагируют только 15–60% пациентов (от 15–30% в большинстве случаев солидных опухолей до 45–60% при меланоме), при этом очень у многих пациентов этот метод не приводит вообще ни каким позитивным реакциям. Сейчас на вебсайте clinictrials.gov, собирающем информация обо всех завершившихся, текущих и запланированных клинических исследованиях и испытаниях по всему миру, зарегистрировано более восьми сотен проектов с целью тестирования новых видов терапии CAR-Т-клетками. На данный момент Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, USFDA) одобрило только пять протоколов такой терапии для лечения некоторых видов рака крови, включая лейкемию.

Однако их эффективность пока совершенно неудовлетворительна: рецидив произошел у 90% пациентов, прошедших такие курсы терапии, а в области терапии «солидных опухолей» пока вообще не одобрено ни одного метода терапии CAR-Т-клетками. По словам Пьера-Ива Дитриха (Pierre-Yves Dietrich), возглавляющего отделение онкологии Университетской клиники Женевы, прогресс в развитии иммунотерапии рака в Швейцарии схож с ситуацией в США. По его словам, швейцарские исследователи, равно как и их заокеанские коллеги, считают именно использование CAR-T-клеток и других типов иммуноцитов наиболее перспективной стратегией противодействия онкологическим патологиям.

На сегодня Swissmedic, национальный швейцарский надзорный орган, ответственный за сертификацию и мониторинг рынка лекарственных средств, выдал лицензии на шесть методов лечения CAR-T-клеткамиВнешняя ссылка. Однако, как сообщил пресс-секретарь Swissmedic Алекс Йости (Alex Josty), швейцарский регулятор относится и к самой концепции иммунотерапии, и к её эффективности со значительной степенью скепсиса. Он напомнил, что одобренные методы терапии CAR-T-клетками «предназначены для укрепления иммунитета, а это, если вспомнить общепринятые в медицине определения, не совсем то же самое, что и иммунотерапия онкологических заболеваний».

Однако П.-И. Дитрих подчеркивает, что пока иммунотерапия всё ещё находится в зачаточном состоянии, напомнив, что первые препараты для химиотерапии, разработанные в 1950-х годах, тоже очень уступали по эффективности современным средствам. Он полагает, что развитие иммунотерапии рака будет идти по аналогичной, медленной кривой, указывающей вверх, и поэтому он смотрит в будущее с оптимизмом: «У нас есть основания надеяться, что в ближайшие годы будут созданы еще более новаторские лекарства и составлены еще более эффективные протоколы терапии онкобольных», — говорит П.-И. Дитрих.

Поиск хрупкого баланса

Швейцарский регулятор Swissmedic в последнее время отмечает резкое увеличение числа заявок на проведение клинических исследований самых разных препаратов иммунотерапии, и прежде всего речь идет о протоколах на основе Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TILs). Однако, в отличие от США и Японии, которые сейчас значительно ускорили процесс экспертной проверки новых методов и выдачи разрешений на проведение испытаний, Swissmedic, похоже, куда более осторожен и консервативен. «Средства для иммунотерапии рака — очень сложные препараты с большим количеством побочных эффектов», — объясняет А. Йости.

«Прежде чем выдать такое разрешение, Swissmedic очень тщательно и всесторонне оценивает данные доклинических испытаний, чтобы определить, насколько это средство полезно, а насколько опасно для онкопациентов, которые, возможно, уже получали другие виды лечения». А тем временем стартап Leman Biotech смог уже собрать достаточно средств для начала клинических испытаний, а также подал заявку с целью получить на свой метод терапии защитный патент. «Мы уже пять лет проводим доклинические исследования на мышах, и модем уже сейчас продемонстрировать, что наш метод работает, — говорит Танг Ли. — Но из-за того, что процесс получения разрешений у нас такой непростой и долгий, белок-стимулятор, который мы разработали, наконец сможет пройти клинические испытания на людях, вероятно, только через несколько лет».

П.-И. Дитрих согласен с тем, что в Швейцарии довольно сложно получить разрешение на исследование или использование методов иммунотерапии рака, но это проблема вполне решаемая. «У нас ещё никогда не было сделано так много открытий за такое короткое время. И эта динамика сохранится в течение ближайших десяти лет. В такой ситуации сложно поддерживать хрупкий баланс между защитой интересов пациентов и оперативным обеспечением доступа к новым методам лечения», — резюмирует П.-И. Дитрих.