Как при разработке лекарств учесть особенности мужчин и женщин?

В ходе разработки новых лекарств гендерные особенности пациентов и пациенток до последнего времени почти не учитывались. Теперь ситуация начинает меняться. SWI swissinfo.ch / Helen James

В ходе разработки новых лекарств гендерные особенности пациентов и пациенток до последнего времени почти не учитывались, а ведь один и тот же препарат может влиять на женщин иначе, чем на мужчин. Но теперь ситуация начинает меняться, в том числе и в Швейцарии.

Первым за 20 лет лекарственным препаратом для терапии болезни Альцгеймера, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в июле 2023 года стал леканемабВнешняя ссылка, продающийся под названием Leqembi. Препарат, разработанный американской компанией Biogen и японской Eisai, действует на основе механизма сокращения числа так называемых амилоидных фибрилл.

Исследование, проведенное с целью принять окончательное решение, разрешить ли этот препарат продавать на американском рынке или нет, показало, что данное лекарство замедляет по сравнению с плацебо процесс сокращения когнитивных способностей на 27%. Однако дополнительное исследование выявило несколько особенностей, а именно, у женщин снижение когнитивных способностей составило показатель в 12%, тогда как у мужчин он достигал 43%.

Как указал представитель компании Eisai в Швейцарии в интервью SWI swissinfo.ch, на основе этих данных трудно делать какие-либо выводы, коль скоро данное дополнительное исследование не было прицельно направлено на выявление различий в результатах воздействии данного препарата на женщин и мужчин. Такая цель потребовала бы провести иное исследование на основе других базовых параметров. Тем не менее эти результаты все равно обратили на себя внимание экспертов, особенно учитывая, что две трети пациентов с болезнью Альцгеймера составляют именно женщины.

Прорыв и новая надежда

«Препарат Leqembi — это настоящий прорыв и новая надежда для пациентов с болезнью Альцгеймера, — считает нейробиолог Антонелла Сантуччионе Чадха (Antonella Santuccione Chadha), два года проработавшая в рамках программы по изучению болезни Альцгеймера в компании Biogen. Сейчас она является соучредителем базельского Фонда женского мозга (Women’s Brain Foundation). — Но при этом мы должны признать, что этот препарат по-разному действуетВнешняя ссылка на мужчин и женщин, так что на нужно как можно скорее понять, почему так происходит». Этот вопрос все чаще задают себе не только ученые, но и регулирующие органы, а также инвесторы.

В прошлом 2023 году Швейцарский национальный научный венчурный фонд (SNF) объявил о запуске национальной программы стоимостью в 11 миллионов швейцарских франков (13 миллионов долларов), направленной на поиск адекватных методов и форматов учета в рамках медицинских исследований и разработок как биологического пола (мужского и женского), так и гендера (социо-культурного конструкта в рамках произвольной личностной самоидентификации).

Этот шаг отражает процессы, происходящие сейчас и в других странах, в том числе в СШАВнешняя ссылка, Канаде и в странах ЕС. Эксперты, опрошенные SWI, согласны, что тот факт, что более половины участников клинических испытаний препарата Leqembi были биологическими женщинами и что итоги исследования были представлены с разбивкой по биологическому полу, уже является признаком значительного прогресса.

«Медицина зоны бикини»

Женщины, например, составляют 70% пациентов с хроническими болевыми синдромами, но при этом пока 80% соответствующих научных исследований проводятся только на мужчинах или на мышах-самцах. Среди участников многих клинических испытаний препаратов против заболеваний, от которых страдают в основном женщины (рассеянный склероз, хронические заболевания нервной системы, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные расстройства), все равно доминируют пациенты-мужчины (имеется в виду биологический пол).

Результаты испытаний лекарственных препаратов все еще редко разбиваются по полу и гендеру, широкой публике вообще мало что об этом сообщается учеными. Такие различия всё ещё редко учитываются при назначении лекарств и при принятии решения о выдаче им рыночных сертификатов качества и соответствия действующим нормам безопасности. Недостаточное внимание к гендерным различиям имеет при этом серьезные последствия, например для женского здоровья.

«При этом женское здоровье — это нечто более широкое, чем просто заболевания репродуктивных органов и прочих органов зоны бикини, — говорит Штефани Зассман (Stephanie Sassman) из фирмы Genentech, дочерней компании швейцарского концерна Roche. — Существуют сотни заболеваний, в ходе терапии которых женщинам ставят запоздалый или вообще неправильный диагноз, назначая неэффективное или даже небезопасное лечение или ошибаясь с дозировкой».

Согласно исследованию Института здравоохранения McKinsey, итоги которого были опубликованы в январе 2024 года, за последние 40 лет из-за неблагоприятного воздействия на женщин медицинские препараты изымались из продажи в 3,5 раза чаще, нежели препараты, отрицательно воздействовавшие на организм мужчин. Даже в Швейцарии, где действует одна из самых совершенных систем здравоохранения в мире, в опубликованном в мае 2024 года по заказу правительства (Федерального совета) докладе говорилось, что биологические женщины часто получают лечение, которое в недостаточной степени адаптировано под их особенности, что приводит к «большему количеству побочных эффектов и худшим видам на выздоровление».

«О мышах и людях»

Одна из основных причин — изначально заложенная в научные модели предвзятость в плане недостаточного учета биологических особенностей женского организма. По сути вплоть до недавнего времени ученые-исследователи рассматривали женский организм только лишь как уменьшенную копию мужского. Согласно исследованию, проведенному журналом EconomistВнешняя ссылка в 2023 году по заказу уже упомянутого базельского Фонда женского мозга, количество тестов и научных исследований, в которых используются только подопытные самцы, в 5,5 раза превышает число исследований с участием самок.

«Некоторые ученые-исследователи настолько привыкли использовать только подопытных животных-самцов, что они даже не задаются вопросом, что будет, если начать изучать механизмы работы мозга как у мышей-самок, так и у мышей-самцов», — говорит Кароль Клер (Carole Clair) из лозаннского Университетского центра общей медицины и общественного здоровья (Unisanté). По ее словам, в науке сейчас все исходят из того, что биологический пол не влияет на научные гипотезы и рабочие модели, однако в реальности это не так.

«Некоторые ученые-исследователи настолько привыкли использовать только подопытных животных-самцов, что они даже не задаются вопросом, что будет, если начать изучать механизмы работы мозга как у мышей-самок, так и у мышей-самцов». imago/Westend61

Например, в 2022 году, исследуя антивозрастные свойства препарата рапамицинВнешняя ссылка, ученые обнаружили, что он продлевает жизнь только самок подопытных плодовых мушек, но не самцов. Причина кроется в неодинаковым образом организованном в клетках кишечника у самок и самцов процессе утилизации отходов. Существуют также различия в том, как биологические мужчины и женщины относятся к медицине, что отчасти зависит ещё и от гендерно-нормативной самоидентификации (гендер как социальный конструкт).

Власти не спешат

Искать способы решения проблемы не торопятся ни власти, ни сфера науки. Многие исследователи и фармацевтические компании осведомлены обо всех этих различиях, но нередко они утверждают, что включать в исследование отдельно женщин — это сложно и дорого, особенно учитывая колебания уровня гормонов у женщин в течение менструального цикла. Новейшие исследования, однако, показывают, что колебания гормонов у биологических мужчин также влияют на характер их реакции на те или иные лекарства.

«В конце концов, в рамках клинических испытаний мы и в самом деле проводим эксперимент с целью выяснить, работает ли этот препарат или нет. Правда, чем больше параметров вы учитываете, тем сложнее и дороже становится сам процесс тестирования», — говорит Ян Макконнелл (Ian McConnell), вице-президент по связям с общественностью исследовательского подразделения компании Merck Sharp & Dohme (Merck & Co). В среднем, напомним, на клинические испытания одного нового препарата уходит 10 лет и около 2,5 млрд долларов (2,3 млрд франков). Власти и регуляторы во все большей степени осознают эту проблему, но пока они не спешат искать способы её решения.

Ещё в 1993 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США выпустило руководствоВнешняя ссылка, в котором было указано, что женщины всегда обязаны участвовать во всех этапах клинической разработки лекарств. В том же году Национальный институт здоровья США (NIH, является крупнейшим государственным спонсором биомедицинских исследований) обязал женщин участвовать в финансируемых государством клинических испытаниях так называемой 3-й фазы. Европейский союз скоро последовал тем же путем, разработав в 2014 году «наставлениеВнешняя ссылка по гендерным вопросам в финансируемых ЕС научных исследованиях».

«Гладко было на бумаге»

«Наличие этого руководства еще не означает, что ученые и власти будут следовать прописанным в нём нормам», — сомневается Сантуччионе Чадха. В последнее время доля женщин в структуре когорт пробандов, участвующих в клинических испытаниях, в целом увеличилась, но когда речь заходит об опытах на животных, то тут прогресс пока не столь значителен. Проведенный в 2018 году обзор 107 исследований, профинансированных NIH, показал, что средняя доля женщин в тестах уже достигла 46%, и только в 15% исследований доля женщин была ниже 30%. Однако результаты тестов были структурированы с четкой разбивкой по биологическому полу только в 26% тестов.

Промышленная линия по производству медикаментов на фабрике концерна Santhera Pharmaceuticals Holding в городе Цофинген, кантон Аргау. © Keystone / Christian Beutler

Швейцарский национальный научный венчурный фонд выделяет на проекты в области медицины почти 1 млрд франков в год, но никаких требований относительно биологического пола пробандов он при этом не предъявляет. Швейцарский регулятор SwissmedicВнешняя ссылка (ведомство, осуществляющее контроль за оборотом лекарственных препаратов) в своей работе опирается по собственным данным «на международные рекомендации, согласно которым половая структура пробандов должна быть репрезентативна в смысле социодемографической структуры населения страны». Однако как реально обеспечивается соблюдение этих норм? Сказать сложно.

Рынок реагирует быстрее

«В Швейцарии ведомства и организации с осторожностью относятся к слишком уж директивным указаниям в плане того, как нужно проводить научные исследования. Считается, что это личная ответственность ученых. И на первый взгляд вроде бы и так понятно: при разработке того или иного препарата следует учитывать демографию. Но если у вас нет конкретного метода такого учета, то всё это может так и остаться теорией», — напоминает Кароль Клер. Пандемия показала, что женщины страдают от побочных эффектов вакцин чаще, чем мужчины, так что сейчас, исходя из этого печального опыта, Швейцария уже пересмотрела своё законодательство, регулирующее проведение клинических испытаний препаратов. Новая его редакция вступит в силуВнешняя ссылка в ноябре 2024 года.

Американский регулятор FDA уже начиная с 2025 года также будет требовать от всех исследований 3-й фазы учета полового (в биологическом смысле) разнообразия когорт пробандов. Правительство Швейцарии, Федеральный совет, поручило регулятору Swissmedic найти способы более полного учета данных показателей при оценке новых лекарственных препаратов. Все изменения должны будут вступить в силу к 2029 году. Со своей стороны, фармацевтические компании, открыв бурно развивающийся рынок продукции, предназначенной только для женщин, уже демонстрируют повышенную степень заинтересованности, тем более что, согласно итогам маркетинговых исследований к 2031 году, объем одного только рынка препаратов для терапии негативных проявлений менопаузыВнешняя ссылка может достичь 24 млрд долларов.

В 2022 году швейцарская компания Roche запустила проект ProjectX, цель которого стимулировать инвестиции в женское здоровье с учетом полового (биологического) разнообразия пробандов. Как говорит Сантуччионе Чадха, всё это шаги в правильном направлении, но половой фактор все еще остается при разработке лекарств на втором плане. «Мы должны изменить менталитет, половые и гендерные различия должны выявляться и учитываться с самого начала, что позволит создавать для всех более безопасные и эффективные лекарственные препараты».

Графики на английском языке: Полин Тюрюбан (Pauline Turuban), оригинальный английский текст отредактирован Вержини Манжан (Virginie Mangin), оригинальный текст на русском языке подготовлен русскоязычной редакцией SWI / ап.