El desarrollo de fármacos debe tener en cuenta el sexo y el género

Rara vez se desglosan los resultados de los ensayos clínicos por sexo y género y se comunican públicamente. Cuando lo hacen, las diferencias de eficacia y seguridad entre hombres y mujeres rara vez se tienen en cuenta en la información sobre la aprobación y prescripción de fármacos. SWI swissinfo.ch / Helen James

La medicina puede afectar a las mujeres y a los hombres de modo diferente, pero la industria farmacéutica rara vez tiene en cuenta el sexo y el género. Existe un movimiento —también en Suiza— para cambiar esta situación. 

En julio de 2023 el lecanemab —comercializado bajo la marca Leqembi— se convirtió en el primer fármaco para el Alzheimer que en 20 años ha aprobado la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). Desarrollado por la empresa estadounidense Biogen y la japonesa Eisai, el medicamento actúa reduciendo las placas amiloides que se forman en el cerebro, un rasgo definitorio de esta enfermedad que destruye la memoria y afecta a unos 55 millones de personas en todo el mundo.  

El estudio decisivoEnlace externo para aprobar el fármaco demostró que, comparado con un placebo, ralentizaba el deterioro cognitivo en un 27 %.

Pero el anexo adicional del informe daba cuenta de una historia bastante más compleja: revelaba diferencias entre los 1.700 pacientes del estudio, de los que un 51,7 % eran mujeres. En el caso de las mujeres, el medicamento ralentizó el deterioro cognitivo solo en un 12 % de los casos, frente a un 43 % en los hombres.

Interpretar estos resultados no es fácil, precisamente porque el experimento no se diseñó para identificar diferencias en el impacto del fármaco en mujeres y hombres, tal y como ha indicado a SWI swissinfo.ch un portavoz de Eisai. Para poder hacerlo, habría que tener más en cuenta, entre otros factores, el tamaño de la muestra y la progresión de la enfermedad en el grupo placebo. Los resultados, no obstante, siguen planteando dudas, sobre todo teniendo en cuenta que, dos tercios de las personas con Alzheimer son mujeres.

“Leqembi es un gran avance para quienes padecen Alzheimer. Pero tenemos que reconocer que el fármaco funciona de forma diferente en hombres y mujeres y entender por qué”, señala la neurocientífica Antonella Santuccione Chadha, que durante dos años trabajó en el programa de Alzheimer de Biogen y es cofundadora de Women’s Brain Foundation [Fundación del cerebro de las mujeres] de Zúrich.      

Una pregunta que cada vez más se plantean los organismos reguladores de la medicina y los principales financiadores de la sanidad. El año pasado la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia —el mayor financiador público de investigación biomédica del país alpino— anunció un programa de 11 millones de francos suizos (13 millones de dólares) para encontrar formas de integrar en la investigación sanitaria y la medicina el sexo (los atributos biológicos) y el género (la identidad).    Esta iniciativa refleja el cambio que se está produciendo en otros países —como Estados Unidos, Canadá y toda Europa— para revisar el enfoque de la investigación médica, dominado por los hombres, y desarrollar medicamentos pensando en las mujeres.   

“Medicina del bikini”

Las personas expertas entrevistadas por SWI han reconocido que es un signo de progreso el hecho de que más de la mitad de quienes participaron en el ensayo principal de Leqembi fueran mujeres y que los datos se presentaran desglosados por sexo.   

Y es que los hombres siguen dominando muchos experimentos clínicos de enfermedades que de manera desproporcionada afectan a las mujeres. Así, a pesar de que el 70 % de los pacientes con dolor crónico son mujeresEnlace externo, el 80 % de los estudios sobre el dolorEnlace externo se realiza en hombres o en ratones machos.  

La esclerosis múltiple, una enfermedad crónica del sistema nervioso, es dos veces más frecuente en las mujeres. Las mujeres también tienen más probabilidades de sufrir un ictus, enfermedades cardiovasculares y trastornos autoinmunes, como el lupus.

Pero rara vez los resultados de los estudios se desglosan y se comunican públicamente por sexo y género. Y cuando se hace, a la hora de aprobar y prescribir medicamentos, rara vez se tienen en cuenta las diferencias de eficacia y seguridad entre hombres y mujeres.  

Las mujeres suelen ser el centro de la investigación médica para enfermedades que afectan a sus órganos sexuales.

Para Stephanie Sassman que dirige la salud de la mujer en Genentech, filial de la suiza Roche, “la salud de las mujeres es más amplia que esta idea de la medicina del bikini”.   

La falta de atención a las diferencias de género en la investigación farmacéutica ha tenido graves consecuencias para la salud de las mujeres. “Hay cientos de enfermedades en las que las mujeres reciben un diagnóstico tardío, son diagnosticadas de forma totalmente errónea, o reciben un tratamiento o una dosis ineficaz o, incluso, insegura”, agrega Sassman.

En los últimos 40 años, hay 3,5 veces más probabilidades de que los fármacos se retiren del mercado por efectos adversos en las mujeres que en los hombres, según un estudio del Instituto de Salud McKinseyEnlace externo publicado en enero. Un informeEnlace externo encargado por el Gobierno helvético y que se dio a conocer en mayo, por su parte, constata que incluso en Suiza, que cuenta con uno de los sistemas sanitarios de mayor calidad del mundo, las mujeres reciben tratamientos que no están bien adaptados a ellas, lo que conlleva “más efectos secundarios y peor pronóstico”.

Sesgo desde el principio

Una de las principales razones por las que esta brecha en la salud de las mujeres persiste es que en los modelos científicos de las primeras investigaciones ya están presentes los prejuicios o sesgos; algo que se traslada a las fases posteriores del desarrollo de medicamentos.        

Quienes se han dedicado a investigar, hasta hace poco, veían el cuerpo de las mujeres como una versión más pequeña del cuerpo masculino. Y todavía hoy —tal y como apunta un informe de The Economist encargado en 2023 por la Women’s Brain FoundationEnlace externo— los trabajos que solo utilizan animales machos multiplican por 5,5 los que sí incluyen animales hembras.

“Algunos investigadores están tan acostumbrados a utilizar animales machos que ni siquiera se plantean la cuestión de si estudiar el mecanismo cerebral en ratones hembra o en ratones macho sería diferente”, explica Carole Clair, que dirige la unidad de salud y género del Centro Universitario de Medicina General y Salud Pública (Unisanté) de Lausana. Quien añade que se ha dado por sentado que una hipótesis es válida independientemente del sexo de la persona. Aunque los estudios demuestran que esto no es así.

Una investigaciónEnlace externo de 2022 sobre los beneficios antienvejecimiento del fármaco genérico rapamicina en las moscas de la fruta, por ejemplo, descubrió que solo prolongaba la vida de las hembras y no, la de los machos. Algunas pistas del porqué están en el proceso de eliminación de residuos en las células intestinales de las hembras, que difiere del de los machos. Hay diferencias, asimismo, en la forma en que hombres y mujeres se incorporan a la medicina, dependiendo, en parte, de las normas y roles de género.     

Incluso cuando el personal de investigación y las empresas farmacéuticas son conscientes de las diferencias, a menudo han argumentado que es complicado y costoso incluir a las mujeres, especialmente teniendo en cuenta los niveles hormonales fluctuantes durante el ciclo menstrual de las mujeres. Los estudiosEnlace externo muestran ahora que las fluctuaciones hormonales de los hombres también son un factor en la respuesta a los medicamentos.  

“Al final del día, estás haciendo un experimento con un ensayo clínico para ver si un medicamento funciona o no. Cada experimento necesita sus propios controles asociados”, cuenta Ian McConnell, vicepresidente de comunicaciones en el departamento de investigación de MSD, conocido en los Estados Unidos como Merck. Obtener un nuevo medicamento a través de pruebas clínicas conlleva de media una década y unos 2.500 millones de dólares (2.300 millones de francos suizos).

“Cuantos más parámetros se miden, más complicado y caro se vuelve el ensayo”, reconoce.

Un cambio lento

Los gobiernos cada vez son más conscientes de la brecha de género, pero les ha costado encontrar el modo de abordarla sin dejar de garantizar la seguridad, gestionar los costes y no imponer demasiadas restricciones a la investigación.  

En 1993 la FDA publicó una directriz que dejaba claro que debe incluirse a las mujeresEnlace externo en todas las fases del desarrollo clínico de fármacos. Con esto se revocaba una política anterior que, tras aparecer defectos congénitos por exposición a nuevos fármacos, prohibía que las mujeres en edad fértil participaran en los primeros experimentos. No obstante, en la mayoría de las pruebas siguen estando excluidas las mujeres embarazadas.      

Aquel mismo año los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos, el mayor financiador público de investigación biomédica, exigieron que se incluyeran mujeres en las pruebas clínicas financiadas con fondos públicos de fase III, es decir, cuando los fármacos se prueban en grandes poblaciones.

A esto le siguió la Unión Europea (UE), que en 2014 desarrolló un conjunto de herramientas para el género en la investigación financiada por la UE.

“Que haya una directriz no significa que vaya a seguirse”, dice Santuccione Chadha. Diversos trabajos muestranEnlace externo que el número y la proporción de mujeres en los ensayos clínicos —en general— ha aumentado, pero ha habido menos progresos cuando se trata de investigación temprana con animales. Tampoco se ha avanzado mucho en analizar los resultados por sexos y utilizarlos para desarrollar fármacos adaptados a las mujeres.

Muchas de las políticas se han redactado de forma imprecisa y han carecido de una aplicación firme. Una revisión, en 2018, de 107 trabajos financiados por los NIH descubrió que, si bien la tasa media de inscripción de mujeres fue del 46 %, alrededor del 15 % de los ensayos inscribió a menos del 30 % de mujeres y solo el 26 % informó de un resultado por sexos.

Suiza, mientras tanto, ha tardado más en aplicar requisitos específicos de género en los ensayos clínicos. La Fundación Nacional Suiza de Ciencias —que, con un presupuesto anual de alrededor de 1.000 millones de francos, es el mayor financiador biomédico en el país— no tiene ningún requisito de diversidad de género.  

Swissmedic se ha basado en directrices internacionalesEnlace externo que establecen que quienes participen en ensayos clínicos deben ser “razonablemente representativos de la población” que luego va a ser tratada con dicho medicamento. Pero no está claro cómo se hace cumplir.

“En Suiza, los financiadores se han mostrado cautelosos a la hora de ser demasiado directivos con la investigación. La opinión es que es responsabilidad individual de los investigadores. Debería ser lógico que en tu estudio incluyeras a la población en tratamiento, pero, si no tienes un enfoque descendente para hacerlo cumplir, puede que no ocurra”, afirma Clair.

Ahora existe un mayor impulso, alentado en parte por la pandemia de COVID-19, que demostró que las mujeres sufríanEnlace externo más efectos secundarios de las vacunas que los hombres. Suiza ha revisado su ley de ensayos clínicos, que entrará en vigorEnlace externo en noviembre, y exige mayor equilibrio de género en la investigación. La FDA estadounidense también exigirá, a partir de 2025, planes de diversidad para todos los ensayos de fase III. Estos planes deben ofrecer más información sobre los motivos por los que se recluta a quienes participan en un experimento y cómo se analizarán los resultados por cohortes.      

El Gobierno suizo también ha encargado a Swissmedic que busque formas de integrar mejor el sexo y el género en su evaluación de nuevos medicamentos, con cambios previstos para 2029. El programa de la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia también debería revelar formas de salvar la brecha de género en la investigación temprana.  

Mercado en auge

Las empresas farmacéuticas, asimismo, se muestran más abiertas, pues ven un mercado en auge para los “femtech” o productos diseñados para las mujeres. Los estudios de mercado sugierenEnlace externo que solo el mercado de la menopausia podría alcanzar los 24.000 millones de dólares en 2031.

“Cuando se piensa en todo el recorrido del paciente desde la perspectiva de las mujeres, se abren nuevas oportunidades”, afirma Sassman. En 2022 Roche puso en marcha ProjectX para impulsar la inversión en la salud de las mujeres, considerando la diversidad en los ensayos clínicos, pero teniendo en cuenta también factores como la fertilidad y la menopausia en la forma en que la empresa entiende la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

Para Santuccione Chadha, todos estos son pasos en la dirección correcta, pero el género sigue siendo una idea tardía en el desarrollo de fármacos.    

“Tenemos que cambiar la mentalidad para que las diferencias de sexo y género se detecten y discutan desde el principio”, apunta Santuccione Chadha. “Esto hará que la medicina sea más segura y efectiva para todo el mundo”.

Texto original editado por Virginie Mangin; adaptado del inglés por Lupe Calvo / Carla Wolff