Las grandes farmacéuticas aceleran la carrera por los fármacos descubiertos con IA

La inteligencia artificial promete acelerar el descubrimiento de nuevas moléculas para tratar diversas enfermedades. Roche

Los gigantes farmacéuticos —entre ellos los suizos Roche y Novartis—apuestan fuerte por la inteligencia artificial para descubrir nuevos fármacos contra diversas enfermedades. Pero todavía queda un largo camino por recorrer para que los fármacos descubiertos con el apoyo de la IA lleguen al público.

El descubrimiento de Matthias Steger del EA-2353 —fármaco para la retinosis pigmentaria, una enfermedad ocular degenerativa poco frecuente— comenzó con muy poca tecnología: lápiz y papel.

Químico farmacéutico de formación, durante casi una década, Steger anotó estructuras químicas que los investigadores habían descubierto que influían en las células madre y progenitoras, que son las que en el tejido dañado pueden regenerarse. Pero para llegar a un fármaco candidato, Steger —que pasó 10 años en Roche descubriendo fármacos y desempeñando otras funciones antes de convertirse en empresario— debía encontrar en las estructuras químicas el patrón. Algo que llevaría años y mucho dinero en pruebas de laboratorio, aunque, inclusive entonces, muchas cosas quedarían al azar.     

“Descubrir una nueva molécula es como encontrar una aguja en un pajar. Incluso para un químico entrenado, hay hipótesis significativas”, señala a SWI swissinfo.ch Steger. Para sacar un nuevo medicamento al mercado, hacen falta de media unos 2.500 millones de dólares (2.300 millones de francos suizos) y se tarda una década.   

Con la esperanza de acelerar el proceso, Steger envió las estructuras químicas a Gisbert Schneider, un antiguo colega de Roche que en la actualidad enseña diseño de fármacos asistido por ordenador en la Escuela Politécnica Federal de Zúrich (ETH). Schneider utilizó sus modelos de IA para —basándose en los patrones de las estructuras químicas— identificar moléculas con la actividad biológica deseada. Durante varios años, Steger y sus colegas probaron y sintetizaron las moléculas para generar dos fármacos candidatos. Uno de ellos, el EA-2353, está en fase inicial de ensayos clínicos.

“No estoy seguro de que hubiéramos sido capaces de encontrar el candidato a fármaco sin la IA”, afirma Steger, quien, para seguir desarrollando los dos candidatos a fármaco, en 2016 fundó con Schneider la empresa emergente Endogena, con oficinas en Zúrich y San Francisco. “Los algoritmos pueden ver patrones que no son visibles al ojo humano”, dice.

La inversión en IA se ha visto impulsada por su potencial para descubrir nuevos candidatos a fármacos en una fracción del tiempo y del coste de los enfoques tradicionales. En la última década, se han invertido más de 18.000 millones de dólares en unas 200 empresas biotecnológicas y de nueva creación “AI-first”, es decir, aquellas en las que la IA es fundamental para su flujo de trabajo de descubrimiento de fármacos, según un estudioEnlace externo del Boston Consulting Group publicado el año pasado.

Estas empresas tecnológicas y de nueva creación han estado a la vanguardia de la tecnología, pero a medida que los fármacos descubiertos con IA pasan a probarse en seres humanos, otras grandes empresas farmacéuticas —los gigantes suizos Roche y Novartis, entre ellas— pugnan por adelantarse a sus homólogas.

El año pasado Roche anunció una colaboración de investigación de varios años con el fabricante de chips estadounidense Nvidia. Este es uno de los como mínimo ocho acuerdos de IA que desde 2019 ha firmado la empresa. La farmacéutica suiza Novartis, por su parte, en enero le ofreció a Isomorphic Labs —la filial de Google DeepMind—37,5 millones de dólares por adelantado y otros 1.200 millones si alcanza ciertos hitos desarrollando tres nuevos candidatos a fármacos. Estos son solo unos pocos de los más de 100 acuerdos que, en la última década, han firmado empresas farmacéuticas y start-ups de descubrimiento de fármacos mediante IA.

Subirse al tren de la IA

Los grandes laboratorios farmacéuticos hace décadas que se valen de ordenadores para ayudar a desarrollar fármacos, aunque hasta hace poco había cierta reticencia a confiar demasiado en la IA. 

“En la década de 2000, tras experimentar hace años con redes neuronales artificiales, las farmacéuticas tenían la sensación de que la IA no había cumplido sus promesas”, explica Schneider. Estas primeras redesEnlace externo o algoritmos de IA carecían de la sofisticación y los datos, así como de máquinas potentes para realizar cálculos masivos. Pero la mentalidad ha cambiado. “Ahora hay mucha más disposición a aceptar las recomendaciones de un algoritmo de IA, y ninguna compañía farmacéutica quiere quedarse atrás”.

Definición de IA

La inteligencia artificial hace referencia a una serie de técnicas computacionales y de modelización avanzadas que analizan y aprenden a partir de fuentes de datos, a menudo grandes y complejas, y pueden generar conocimientos o realizar tareas que, normalmente, requerirían inteligencia humana a una escala y velocidad que supera la capacidad humana. El aprendizaje profundo, que aprovecha las redes neuronales artificiales para adquirir conocimientos a partir de datos, es una tecnología de IA utilizada habitualmente en el descubrimiento de fármacos. Fuente: Boston Consulting Group

Detrás del cambio están los avances recientes en aprendizaje profundo, herramientas de IA generativa, como ChatGPT, potencia de cálculo y conocimientos sobre genética y biología molecular.

La última generación de modelos de IA puede analizar y encontrar patrones en conjuntos de datos vastos y dispares, e incluso en imágenes, lo que la hace especialmente útil para descubrir fármacos, donde se trabaja con billones de células y alrededor de 20.000 genes codificadores de proteínas en cualquier persona.

DeepMind —la filial de investigación en IA de Google— en 2020 lanzó AlphaFold, un algoritmo de IA que ahora puede predecir las estructuras tridimensionales y las interacciones de las proteínas, el ARN y el ADN. Algo decisivo para determinar las estructuras proteínicas del SARS-CoV-2, ayudando a desarrollar en tiempo récord vacunas Covid.

AlphaFold no solo ha impulsado la investigación de nuevas dianas farmacológicas, sino que ha confirmado el potencial de la IA para lograr avances científicos. En la actualidad hay numerosas herramientas de software de IA patentadas y de código abierto que las farmacéuticas utilizan para buscar datos relevantes en revistas médicas, examinar bibliotecas de moléculas en busca de candidatos prometedores e identificar dianas para enfermedades. La IA podría reducir entre un 25 y un 50 % el tiempo y el coste de descubrir fármacos, tal y como sugieren algunos estudiosEnlace externo.

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“La IA, incluido el aprendizaje automático y los grandes modelos lingüísticos, no es una tecnología completamente nueva, pero en los últimos dos años se han acelerado enormemente su adopción y escala”, afirma Elif Ozkirimli, responsable de productos de ciencia computacional para investigación y desarrollo (I+D) de Roche en Basilea.    

Roche ha invertido unos 3.000 millones de dólares al año para revisar la infraestructura digital de la empresa y hacer de la IA una parte más integrada de su proceso de I+D, tal y como han indicado en una reciente presentación para sus inversionistasEnlace externo. Hace unos años, Roche contrató a los mejores biólogos computacionales del MIT y de la Universidad de Cambridge para formar un equipo de unas 400 personas solo en el departamento de ciencias computacionales de Genentech, su filial de San Francisco. Otros cientos trabajan en Basilea y otras sedes.

En 2021 la empresa compró Prescient Design —start-up neoyorquina formada por tres personas— para crear un conjunto de algoritmos entrenados con datos públicos y datos propios de Roche procedentes de experimentos y ensayos clínicos. Esto ya ha ayudado a encontrar nuevas indicaciones para medicamentos más antiguos y a priorizar los fármacos candidatos con mayores probabilidades de éxito.

De buscar a generar

La IA, además de hacer más eficiente el descubrimiento de fármacos, tiene el potencial de identificar, e incluso generar, moléculas con las que quienes se dedican a la química ni siquiera han soñado. Algunos algoritmos, como el utilizado por Schneider para Endogena, generan moléculas incluso desde cero.  

“En lugar de buscar fármacos examinando moléculas una tras otra, la IA generativa está cambiando el proceso de descubrimiento de fármacos. Nos permite diseñar moléculas con determinadas propiedades en lugar de buscarlas”, apunta Schneider a SWI swissinfo.ch.

De media se tarda una década desde el descubrimiento al lanzamiento Kai Reusser / swissinfo.ch

Varias empresas emergentes ya lo están haciendo. La empresa Insilico, con sede en Hong Kong, utilizó modelos de IA para identificar la diana farmacológica (la molécula asociada a una enfermedad) y crear una estructura molecular para la fibrosis pulmonar, una enfermedad pulmonar grave. El candidato a fármaco —que se encuentra en fase II de ensayo— se descubrió en 18 meses y con un coste de 3 millones de dólares, mucho menos que con los métodos tradicionales. Insilico en 2022 firmó un acuerdo por valor de hasta 1.200 millones de dólares con el gigante farmacéutico francés Sanofi.  

El personal químico y científico computacional de Genentech también ha desarrollado un modelo de IA, GNEProp, para identificar antibióticos de moléculas pequeñas para “superbacterias”, es decir, bacterias que se han vuelto resistentes a los antibióticos. El modelo —que se entrenó con datos sobre la actividad antibiótica de dos millones de moléculas pequeñas— se utiliza para predecir moléculas activas contra bacterias dañinas. Algunas de las moléculas producidas por el algoritmo de aprendizaje profundo tienen estructuras completamente diferentes a las utilizadas para entrenarlo.

Tras probar en el laboratorio algunas moléculas, en las predicciones de la IA descubrieron una tasa de aciertos (un resultado positivo que indica que la molécula tiene la actividad biológica deseada) 60 veces mayor que en sus experimentos de 2017. Ahora la empresa está llevando a fases preclínicas algunas de las moléculas, al tiempo que vuelve a entrenar el modelo con los resultados de laboratorio para hacer predicciones más precisas en el futuro.

“El descubrimiento de fármacos es un poco ensayo y error. Con la IA, intentamos incorporar algunos de esos ensayos y errores a los modelos de aprendizaje automático para que puedan hacer mejores predicciones”, dice Ozkirimli.

Maratón, no sprint

A pesar de la enorme inversión y el entusiasmo por los nuevos descubrimientos, sigue existiendo cierta reticencia a presumir de los logros reales de la IA. Ni Roche ni Novartis dan a conocer los nombres de los fármacos descubiertos con IA que están en fase de ensayo clínico.

El éxito en una pantalla de ordenador —o incluso en un laboratorio— no siempre predice el éxito en los pacientes. El desarrollo de fármacos tiene una tasa de fracaso terrible. Unos nueve de cada diez medicamentos descubiertos mediante métodos tradicionales fracasan en los ensayos clínicos, esto es, cuando la seguridad y eficacia de los fármacos se prueba en seres humanos.  

Es demasiado pronto para saber si los fármacos impulsados por la IA tendrán más suerte y, en caso de ser así, qué algoritmos de IA detrás de ellos hacen las predicciones más precisas.

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“Todavía hay mucho que desconocemos sobre la biología humana, la evolución de las enfermedades y por qué algunas personas responden mejor que otras a los fármacos. Ahora hay una tendencia a exagerar los beneficios potenciales de las herramientas de IA, porque cuando interactuamos con la biología humana olvidamos este elemento de caos”, cuenta Schneider, del ETH de Zúrich.   

En la última década como mínimo ha habido 75 candidatos a fármacos en ensayos clínicos desarrollados por empresas en las que, para el descubrimiento de fármacos, la IA es fundamental. Según un estudioEnlace externo publicado en abril, alrededor del 80-90 % de los candidatos, que superaron la fase I de los ensayos clínicos, tuvieron éxito. Un porcentaje superior a la media del sector (50-60 %).

Algunos expertosEnlace externo, sin embargo, han criticado la metodología del estudio, alegando que el grado de utilización de la IA para diseñar estos fármacos variaba considerablemente, lo cual dificultaba que se pudiera generalizar el éxito de la IA. La fase II, en la que se comprueba la eficacia de los fármacos en una cohorte mayor de pacientes, además, se considera un factor más determinante del éxito.

Algunos candidatos a fármacos ya han sufrido reveses. En octubre del año pasado, la emergente Exscientia anunció que ponía fin a un estudio de ensayo clínico inicial de su candidato a fármaco contra el cáncer basado en IA EXS-21546. Se produjo unos meses después de que la empresa londinense BenevolentAI informara de que la eficacia de otro fármaco diseñado con IA había sido inferior a la esperada en los primeros ensayos.

“La mayoría de los fármacos fracasan no porque haya algo mal en la molécula. En muchos casos, la molécula hace exactamente lo que debería hacer. En realidad, es que el vínculo entre la biología molecular y la propia patología del paciente no resulta como la hipótesis preveía”, explica Steger.

Incluso si los fármacos generados por IA fracasan en los ensayos clínicos, el personal investigador espera que, la siguiente vez, esta información se vuelva a introducir en los modelos para generar mejores candidatos a fármacos. La esperanza, según Schneider, es que las empresas “fracasen menos y más rápido”, evitando así enormes desembolsos e innecesarias pruebas de fármacos en animales y personas.   

“Con la actual generación de herramientas de aprendizaje automático, no creo que la tasa de fracaso del 90 % mejore drásticamente en un futuro próximo. Puede que baje al 70 %. La verdadera transformación en el desarrollo de fármacos está llegando, pero necesitamos más datos de calidad”, afirma Yaroslav Nikolaev, director de Tecnología de la empresa suiza InterAx, que utiliza modelos matemáticos y ensayos biológicos avanzados para la IA en el desarrollo de fármacos.   

Este año, el principal candidato a fármaco de Endogena debería presentar los resultados iniciales de su primer ensayo. A continuación se iniciará el estudio pivotal en una cohorte amplia de pacientes. Para Steger los resultados preliminares del EA-2353 parecen prometedores, y reconoce que “la IA, en la medida en que la utilizamos, ha cumplido su función, pero para que un fármaco tenga éxito hace falta algo más que IA”.

Texto adaptado del inglés por Lupe Calvo / Carla Wolff

Corrección: Artículo actualizado el 11 de junio de 2024 para aclarar que hay 20.000 genes codificadores de proteínas y que la fase II de los ensayos clínicos es específicamente para probar la eficacia.